Uno studio comparativo tra una strategia di supporto circolatorio pre-ospedaliero e intra-ospedaliero (ECMO) nell'arresto cardiaco refrattario (APACAR2) (APACAR2)

1 STATO DELLA DOMANDA 2.1 Circostanze relative al problema: 2.1.1 I limiti della rianimazione convenzionale negli arresti cardiaci. La morte improvvisa dell'adulto, l'arresto cardiaco inaspettato (CA) più spesso correlato a cause cardiovascolari, colpisce più di 40.000 persone in Francia ogni anno.

La prognosi della morte improvvisa extraospedaliera è particolarmente cupa. Solo dal 5 al 20% dei pazienti sopravvive senza conseguenze neurologiche. Questa prognosi può essere parzialmente migliorata da un'efficiente organizzazione della gestione che implementi il ​​concetto di "catena della sopravvivenza". Un allarme tempestivo da parte di testimoni della CA, effettuando i primi interventi, la rianimazione cardiopolmonare (RCP), la defibrillazione da parte del pubblico o di persone qualificate al pronto soccorso, seguite da una rianimazione specializzata da parte di un'équipe medica (come il servizio di ambulanza) aumentano la quantità di sopravvissuti. La riduzione del tempo che trascorre prima dei primi interventi (detto periodo no-flow) e la durata della rianimazione prima del ritorno della circolazione spontanea (ROSC) detta low-flow, sono considerati i principali fattori predittivi di sopravvivenza nella CA.

Proprio di recente, anche una migliore conoscenza della sindrome post-arresto cardiaco ha contribuito a migliorare la prognosi e la qualità della sopravvivenza. L'introduzione dell'angioplastica precoce e la generalizzazione dell'ipotermia terapeutica ora completano la gestione per la quale la codifica è in costante miglioramento attraverso raccomandazioni internazionali e nazionali che vengono aggiornate ogni 5 anni. Tuttavia, per mostrare di cosa è capace, questa gestione convenzionale dell'AC richiede che l'attività cardiaca spontanea venga ristabilita il più rapidamente possibile. Pertanto, un ritorno della circolazione spontanea (ROSC) deve essere ottenuto sul campo nelle morti improvvise extraospedaliere.

Classicamente, in assenza di ROSC dopo 30 minuti di rianimazione correttamente somministrata, la CA è considerata refrattaria e le opzioni terapeutiche sono limitate. Proprio di recente, è stato dimostrato che le possibilità di sopravvivenza sono inesistenti dopo 16 minuti di rianimazione. Nella maggior parte dei casi, la rianimazione viene interrotta e il paziente viene dichiarato morto sul posto. L'inclusione normativa di un medico nelle squadre del servizio di ambulanza allevia la difficoltà di questa decisione. Spesso è semplice da realizzare ed è medicalmente indiscutibile quando è ovvio che i fattori prognostici sono molto sfavorevoli (in particolare, un periodo prolungato di assenza di flusso) e/o le condizioni (età avanzata, grave malattia cronica, ecc...) sono non compatibile con la rianimazione prolungata. Questa decisione è molto più difficile quando i fattori prognostici sono favorevoli e la rianimazione prolungata fornisce in modo efficiente la circolazione spontanea (segni del risveglio del paziente durante la RCP). In queste circostanze, in Francia e in molti altri paesi europei, si può decidere di continuare l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) e trasportare la vittima di CA refrattaria. Ciò è stato reso possibile dallo sviluppo di dispositivi meccanici per massaggio cardiaco esterno come Autopulse ® e Lucas® che consentono una compressione cardiaca prolungata durante il trasporto da parte del servizio di emergenza. Tuttavia, questa continuazione della rianimazione può essere presa in considerazione solo se consente un altro trattamento successivo per il paziente. Sono possibili due opzioni. Il paziente può essere dichiarato morto e diventare un potenziale donatore di organi nel quadro di una procedura di prelievo di organi in un paziente dopo "morte cardiaca". Questa raccolta, altamente organizzata secondo le normative, può essere effettuata solo in alcuni ospedali autorizzati dall'Agenzia francese di biomedicina.

Oppure, la rianimazione può essere prolungata mediante l'uso di un supporto circolatorio extracorporeo.

2.1.2. Il progresso del supporto circolatorio extracorporeo e dell'arresto cardiaco

Il supporto circolatorio è una tecnica di uso comune ormai da molti anni nel perioperatorio in cardiochirurgia. Una delle sue forme più semplici, l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) viene utilizzata sempre più spesso al di fuori di questo campo, in particolare in pediatria e nella cura della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o shock refrattario negli adulti. Questa tecnica è stata ampiamente introdotta in particolare nella terapia intensiva generale nel trattamento delle influenze maligne che colpiscono soggetti giovani (virus H1N1). Parallelamente a questa estensione delle indicazioni per l'ECMO, lo sviluppo tecnico delle attrezzature è stato un fattore importante. Sono disponibili dispositivi ECMO, particolarmente facili da usare, miniaturizzati ed energeticamente autonomi. Consentono di utilizzare l'ECMO durante il trasporto interospedaliero in ambulanza o in elicottero. In Francia, diversi ospedali universitari hanno quindi sviluppato squadre mobili chiamate unità mobili di supporto circolatorio (UMAC) che consentono l'implementazione dell'ECMO in unità di terapia intensiva dove non ce n'erano e il trasporto di pazienti in supporto circolatorio e respiratorio a un centro di riferimento.

2.1.3. L'implementazione dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) nell'arresto cardiaco (CA)

È diventato subito evidente che la possibilità di avere un'attività circolatoria artificiale che consenta un'efficiente perfusione mediante sangue ossigenato era importante per le vittime di CA il cui cuore aveva smesso di battere. La prima ricerca, condotta principalmente durante CA refrattarie avvenute in ambito ospedaliero, ha dimostrato l'inaspettata possibilità di sopravvivenza in pazienti che, senza questa opzione, sarebbero morti e per i quali la rianimazione sarebbe stata interrotta. Nel 2003 a Taiwan, Chen et al. notato un tasso di sopravvivenza di quasi il 30% in una serie di CA che si sono verificati in ambito ospedaliero. A Caen, in Francia, è stato osservato lo stesso fenomeno: la sopravvivenza di 8 pazienti su 40 che hanno beneficiato di ECMO in seguito a CA refrattaria. Questa tecnica si è rivelata altamente adatta quando la causa della CA era potenzialmente reversibile. Mégarbane et al. ha rilevato la sopravvivenza di 3 vittime di CA su 12 a seguito di intossicazione acuta da farmaci cardiotossici.

Nelle raccomandazioni internazionali, il supporto circolatorio è ancora raccomandato solo in pediatria. Tuttavia, questi indiscutibili successi negli adulti hanno portato a un tentativo di razionalizzare l'uso dell'ECMO terapeutico in Francia. Le indicazioni considerate possibili includono l'esistenza di ipotermia, intossicazione, segni di vita durante la rianimazione cardio-polmonare (RCP) e la RCP (a basso flusso) inferiore a 100 minuti.

Lo sviluppo di programmi ECMO per il trattamento della CA refrattaria ha dimostrato una differenza nella prognosi tra CA intraospedaliera ed extraospedaliera. Le AC ospedaliere beneficiano rapidamente dell'implementazione dell'ECMO. Le vittime di CA extraospedaliere hanno accesso tardivo a questa possibilità di rianimazione. Infatti richiedono una rianimazione di almeno 30 minuti sul campo per essere considerati refrattari, seguiti dal trasporto sotto massaggio meccanico fino all'arrivo in un centro con ECMO. LeGuen et al. ha osservato che in una serie di pazienti vittime di morte improvvisa a Parigi in contesti extraospedalieri, solo 2 pazienti su 51 sono sopravvissuti in buone condizioni neurologiche. La maggior parte di questi pazienti aveva lunghi periodi di basso flusso prima dell'implementazione dell'ECMO. Una correlazione negativa tra la durata della rianimazione prima dell'ECMO e la sopravvivenza spiega questo scarso risultato prognostico. Inoltre, la rianimazione prolungata dal massaggio meccanico è gravata dalla propria morbilità come Agostinucci et al. sottolineato. Questa influenza negativa prima dell'accesso all'ECMO è stata notata anche da Chen et al. in ambito ospedaliero. La prognosi diminuisce rapidamente quando la rianimazione è prolungata: oltre il 40% di sopravvivenza se la rianimazione dura meno di 30 minuti; 17% quando supera i 60 minuti. Questa differenza di sopravvivenza tra CA intraospedaliera e extraospedaliera è rilevata anche in un'altra serie di studi francesi (Gay, AFAR abstract). La prognosi per la CA extraospedaliera è ancora peggiore quando è accompagnata da una RCP prolungata. Anche la morbilità è più alta tra questi pazienti. Cadarelli et al. ha incluso in una meta-analisi tutte le ricerche e le case history pubblicate fino al 2008 e ha dimostrato l'effetto dannoso della RCP prolungata. In questa analisi, la velocità con cui viene implementato l'ECMO sembra essere un fattore prognostico simile all'età dei pazienti e alla durata totale del supporto circolatorio. Pertanto, l'ECMO che viene avviato dopo più di 30 minuti di RCP si traduce in una diminuzione della sopravvivenza. Kilbaught et al. sottolineare che è proprio il fattore tempo a fare la differenza tra AC intraospedaliero ed extraospedaliero. Nel loro sistema di emergenza pre-ospedaliero, è possibile il trasporto molto rapido dei pazienti durante la RCP per iniziare l'ECMO all'arrivo nel servizio di emergenza. Con questa strategia, dimostrano che la differenza di prognosi tra AC intraospedaliero ed extraospedaliero viene eliminata quando il tempo per l'implementazione dell'ECMO è comparabile. Di conseguenza, l'ECMO viene utilizzato sempre prima negli ospedali in Giappone con risultati attualmente in fase di pubblicazione che sembrano essere molto positivi per la sopravvivenza.

2.1.4 I concetti di ossigenazione extracorporea a membrana pre-ospedaliera (ECMO)

L'analisi della letteratura internazionale mostra che l'ECMO potrebbe essere un metodo di gestione che migliora la sopravvivenza delle vittime di CA.

Tuttavia, nel contesto della morte improvvisa extraospedaliera in un sistema di emergenza medicalizzato e nel quadro della normativa francese, esistono due fattori limitanti:

• l'obbligo di rianimazione per 30 minuti prima di annunciare categoricamente che l'AC è refrattario e se scegliere o meno un'altra opzione terapeutica.
• la possibilità di accedere all'ECMO nel periodo di tempo più vicino ai 30 minuti di Rianimazione Cardio-Polmonare (RCP), che appare essere una soglia importante nella determinazione della prognosi.

L'ECMO pre-ospedaliero, che è alla base del concetto di ricerca proposto, prevede l'incannulamento artero-venoso e l'implementazione del sistema extracorporeo (pompa, ossigenatore) in ambito extrasanitario. È quindi diverso dal trasporto intraospedaliero di pazienti in ECMO poiché le fasi precedenti si svolgono in un ospedale. L'implementazione dell'ECMO negli studi ospedalieri può essere rapida, circa 20 minuti nella serie di studi giapponesi e secondo la nostra esperienza. L'ECMO per CA refrattarie extraospedaliere è stato oggetto di alcuni casi clinici, nei bambini e negli eventi sportivi. La sua fattibilità da parte dei team pre-ospedalieri del servizio di ambulanza è stata confermata nei nostri ultimi studi.

Dovrebbe essere dimostrato anche il miglioramento della sopravvivenza con l'ECMO precoce, vicino a un periodo di 30 minuti di RCP. Si basa solo sull'estrapolazione dei risultati di un trasporto molto veloce e quasi senza rianimazione specializzata di vittime di morte improvvisa vicino a un ospedale con ECMO.

La conferma di questo concetto è quindi di particolare importanza e infatti:

• fornirebbe la prospettiva di una nuova possibilità di trattamento per i pazienti le cui possibilità di sopravvivenza sono estremamente scarse, poiché è necessaria una RCP prolungata per avere accesso a un ECMO ospedaliero. È un passo essenziale prima di condurre uno studio randomizzato multicentrico per dimostrare l'effetto benefico sulla sopravvivenza.
• permetterebbe di sottolineare la pertinenza dell'approccio dei team francesi in questo campo, in particolare rispetto ai paesi europei (Germania, Spagna, ecc...) che hanno già un sistema di emergenza pre-ospedaliero medicalizzato, o che sono attualmente sviluppandolo, come il Giappone.
• infine, potrebbe anche tradursi in una migliore determinazione del luogo dell'ECMO terapeutico e, di conseguenza, chiarire le indicazioni per il prelievo di organi dopo "morte cardiaca" nelle vittime di morte improvvisa pre-ospedaliera.

In breve, l'obiettivo di questo progetto è valutare il vantaggio dell'ECMO pre-ospedaliero nel migliorare la sopravvivenza del paziente.