Eine vergleichende Studie zwischen einer präklinischen und einer innerklinischen Kreislaufunterstützungsstrategie (ECMO) bei refraktärem Herzstillstand (APACAR2) (APACAR2)

1 STATUS DER FRAGE 2.1 Umstände des Problems: 2.1.1 Die Grenzen der konventionellen Reanimation bei Herzstillstand. Der plötzliche Tod eines Erwachsenen, ein unerwarteter Herzstillstand (CA), meist im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ursachen, betrifft jedes Jahr mehr als 40.000 Menschen in Frankreich.

Die Prognose des plötzlichen Todes außerhalb des Krankenhauses ist besonders düster. Nur 5 bis 20 % der Patienten überleben ohne neurologische Folgen. Diese Prognose kann durch eine effiziente Organisation des Managements, die das Konzept der „Survival Chain“ umsetzt, teilweise verbessert werden. Eine frühzeitige Alarmierung durch Zeugen der CA, Durchführung der ersten Interventionen, Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW), Defibrillation durch die Öffentlichkeit oder in Erster Hilfe qualifizierte Personen, gefolgt von spezialisierter Wiederbelebung durch ein medizinisches Team (z. B. den Rettungsdienst) erhöhen die Menge der Überlebenden. Die Verkürzung der Zeit, die vor den ersten Interventionen verstreicht (als No-Flow-Periode bezeichnet) und die Dauer der Wiederbelebung vor der Rückkehr des Spontankreislaufs (ROSC), die als Low-Flow bezeichnet wird, gelten als die primären prädiktiven Faktoren für das Überleben bei CA.

Erst kürzlich trug auch die bessere Kenntnis des Post-Herzstillstand-Syndroms zu einer Verbesserung der Prognose und der Überlebensqualität bei. Die Einführung der frühen Angioplastie und die Verallgemeinerung der therapeutischen Hypothermie vervollständigen nun das Management, für das die Kodierung durch internationale und nationale Empfehlungen, die alle 5 Jahre aktualisiert werden, stetig verbessert wird. Um jedoch zu zeigen, was es kann, erfordert dieses herkömmliche CA-Management, dass die spontane Herzaktivität so schnell wie möglich wiederhergestellt wird. Daher muss bei plötzlichen Todesfällen außerhalb des Krankenhauses vor Ort eine Rückkehr der spontanen Zirkulation (ROSC) erreicht werden.

Klassischerweise gilt die CA ohne ROSC nach 30 Minuten korrekt durchgeführter Reanimation als refraktär und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Erst kürzlich zeigte sich, dass die Überlebenschancen nach 16 Minuten Reanimation nicht mehr gegeben sind. In den meisten Fällen wird die Reanimation abgebrochen und der Patient auf der Stelle für tot erklärt. Die regulatorische Einbeziehung eines Arztes in Rettungsdienstteams erleichtert diese Entscheidung. Sie ist oft einfach durchzuführen und medizinisch unbestreitbar, wenn offensichtlich die prognostischen Faktoren (insbesondere eine längere No-Flow-Periode) und/oder die Umstände (fortgeschrittenes Alter, schwere chronische Erkrankung usw.) sehr ungünstig sind nicht kompatibel mit längerer Wiederbelebung. Diese Entscheidung ist viel schwieriger, wenn die prognostischen Faktoren günstig sind und eine verlängerte Reanimation effizient für eine spontane Zirkulation sorgt (Anzeichen des Erwachens des Patienten während der HLW). Unter diesen Umständen kann in Frankreich und mehreren anderen europäischen Ländern die Entscheidung getroffen werden, die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) fortzusetzen und das Opfer einer refraktären CA zu transportieren. Möglich wurde dies durch die Entwicklung mechanischer externer Herzmassagegeräte wie Autopulse® und Lucas®, die eine verlängerte Herzkompression während des Transports durch den Rettungsdienst ermöglichen. Diese Fortsetzung der Reanimation kommt jedoch nur in Betracht, wenn sie eine weitere Weiterbehandlung des Patienten ermöglicht. Zwei Optionen sind möglich. Im Rahmen einer Organentnahme bei einem Patienten nach „Herztod“ kann der Patient für tot erklärt und zum potentiellen Organspender werden. Diese gemäß den Vorschriften hochgradig organisierte Entnahme kann nur in bestimmten Krankenhäusern durchgeführt werden, die von der französischen Biomedizinagentur zugelassen sind.

Oder die Reanimation kann durch den Einsatz von extrakorporaler Kreislaufunterstützung verlängert werden.

2.1.2. Der Fortschritt der extrakorporalen Kreislaufunterstützung und des Herzstillstands

Die Kreislaufunterstützung ist eine seit vielen Jahren gängige Technik perioperativ in der Herzchirurgie. Eine ihrer einfachsten Formen, die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), wird immer häufiger außerhalb dieses Bereichs eingesetzt, insbesondere in der Pädiatrie und bei der Behandlung des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) oder des refraktären Schocks bei Erwachsenen. Diese Technik wurde insbesondere in der allgemeinen Intensivmedizin bei der Behandlung von bösartigen Influenzaerkrankungen, die junge Menschen betreffen (H1N1-Virus), weit verbreitet. Parallel zu dieser Erweiterung der Indikationen für ECMO war die technische Entwicklung der Geräte ein wesentlicher Faktor. Besonders einfach zu handhabende, miniaturisierte und energieautarke ECMO-Geräte stehen zur Verfügung. Sie ermöglichen den Einsatz von ECMO beim interklinischen Transport per Krankenwagen oder Helikopter. In Frankreich haben mehrere Lehrkrankenhäuser daher mobile Teams entwickelt, sogenannte mobile Kreislaufunterstützungseinheiten (UMAC), die die Implementierung von ECMO auf Intensivstationen ermöglichen, wo es keine gab, und den Transport von Patienten mit Kreislauf- und Atemunterstützung zu einem Referenzzentrum.

2.1.3. Die Implementierung der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) bei Herzstillstand (CA)

Es wurde schnell deutlich, dass die Möglichkeit einer künstlichen Kreislaufaktivität, die eine effiziente Durchblutung durch sauerstoffreiches Blut ermöglicht, für CA-Opfer, deren Herz aufgehört hat zu schlagen, wichtig war. Die erste Forschung, die hauptsächlich während refraktärer CAs im Krankenhausumfeld durchgeführt wurde, zeigte die unerwartete Überlebensmöglichkeit bei Patienten, die ohne diese Option tot wären und bei denen die Wiederbelebung abgebrochen worden wäre. 2003 haben Chen et al. stellten eine Überlebensrate von fast 30 % in einer Reihe von CAs fest, die im Krankenhausumfeld auftraten. In Caen, Frankreich, wurde das gleiche Phänomen festgestellt: das Überleben von 8 von 40 Patienten, die nach refraktärer CA von ECMO profitierten. Diese Technik erwies sich als hochgradig angepasst, wenn die Ursache der CA potenziell reversibel war. Megabane et al. stellten das Überleben von 3 von 12 CA-Opfern nach einer akuten Intoxikation mit kardiotoxischen Medikamenten fest.

In internationalen Empfehlungen wird die Kreislaufunterstützung nach wie vor nur in der Pädiatrie empfohlen. Diese unbestreitbaren Erfolge bei Erwachsenen führten jedoch zu einem Versuch, die Anwendung der therapeutischen ECMO in Frankreich zu rationalisieren. Als mögliche Indikationen gelten das Vorliegen einer Hypothermie, Intoxikation, Lebenszeichen während der Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) und CPR (Low-Flow) von weniger als 100 Minuten.

Die Entwicklung von ECMO-Programmen zur Behandlung refraktärer CA zeigte einen Unterschied in der Prognose zwischen CAs im Krankenhaus und außerhalb des Krankenhauses. Krankenhausinterne Zertifizierungsstellen profitieren schnell von der Implementierung von ECMO. Außerklinischen CA-Opfern steht diese Reanimationsmöglichkeit erst spät zur Verfügung. Tatsächlich erfordern sie eine Wiederbelebung von mindestens 30 Minuten im Feld, um als refraktär angesehen zu werden, gefolgt von einem Transport unter mechanischer Massage bis zur Ankunft in einem Zentrum mit ECMO. Le Guenet al. stellten fest, dass in einer Reihe von Patienten, die in Paris außerhalb des Krankenhauses Opfer eines plötzlichen Todes wurden, nur 2 von 51 Patienten in gutem neurologischen Zustand überlebten. Die meisten dieser Patienten hatten vor der Einführung von ECMO längere Low-Flow-Perioden. Eine negative Korrelation zwischen der Reanimationsdauer vor ECMO und dem Überleben erklärt dieses schlechte prognostische Ergebnis. Darüber hinaus ist eine durch mechanische Massage verlängerte Wiederbelebung durch ihre eigene Morbidität belastet, wie Agostinucci et al. betont. Dieser negative Einfluss vor dem Zugang zu ECMO wird auch von Chen et al. im Krankenhausumfeld. Die Prognose sinkt schnell, wenn die Reanimation verlängert wird: mehr als 40 % Überleben, wenn die Reanimation weniger als 30 Minuten dauert; 17 %, wenn es 60 Minuten überschreitet. Dieser Unterschied im Überleben zwischen CA im Krankenhaus und außerhalb des Krankenhauses wird auch in einer anderen Reihe französischer Studien festgestellt (Gay, AFAR Abstract). Die Prognose für eine CA außerhalb des Krankenhauses ist sogar noch schlechter, wenn sie von einer verlängerten CPR begleitet wird. Auch die Morbidität ist bei diesen Patienten höher. Cadarelli et al. schlossen alle bis 2008 veröffentlichten Forschungsergebnisse und Fallgeschichten in einer Metaanalyse ein und zeigten die schädliche Wirkung einer verlängerten CPR auf. In dieser Analyse scheint die Geschwindigkeit, mit der ECMO implementiert wird, ein ähnlicher prognostischer Faktor zu sein wie das Alter der Patienten und die Gesamtdauer der Kreislaufunterstützung. Daher führt eine ECMO, die nach mehr als 30 Minuten HLW begonnen wird, zu einer Abnahme der Überlebenszeit. Kilbaught et al. betonen, dass es eigentlich der Zeitfaktor ist, der den Unterschied zwischen innerklinischen und außerklinischen CAs ausmacht. In ihrem präklinischen Notfallsystem ist ein sehr schneller Transport von Patienten während der HLW zum Start der ECMO nach Ankunft im Rettungsdienst möglich. Mit dieser Strategie zeigen sie, dass der Unterschied in der Prognose zwischen innerklinischen und außerklinischen CAs eliminiert wird, wenn die Zeit für die Implementierung von ECMO vergleichbar ist. Infolgedessen wird ECMO immer früher in Krankenhäusern in Japan eingesetzt, wobei derzeit Ergebnisse veröffentlicht werden, die sehr positiv für das Überleben zu sein scheinen.

2.1.4 Die Konzepte der präklinischen extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO)

Die Analyse der internationalen Literatur zeigt, dass ECMO eine Managementmethode sein könnte, die das Überleben von CA-Opfern verbessert.

Im Zusammenhang mit dem plötzlichen Tod außerhalb des Krankenhauses in einem medikalisierten Notfallsystem und im Rahmen der französischen Vorschriften gibt es jedoch zwei einschränkende Faktoren:

• die Verpflichtung zur Reanimation für 30 Minuten, bevor kategorisch verkündet wird, dass der CA refraktär ist und ob er eine andere Behandlungsoption wählen soll oder nicht.
• die Möglichkeit, Zugang zu ECMO innerhalb eines möglichst kurzen Zeitraums zu den 30 Minuten der Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) zu erhalten, was ein wichtiger Schwellenwert bei der Bestimmung der Prognose zu sein scheint.

Die präklinische ECMO, die Grundlage des vorgeschlagenen Forschungskonzepts ist, umfasst die arterio-venöse Kanülierung und die Implementierung des extrakorporalen Systems (Pumpe, Oxygenator) in einem nicht-medizinischen Umfeld. Es unterscheidet sich daher vom innerklinischen Transport von Patienten auf ECMO, da die vorangegangenen Schritte in einem Krankenhaus stattfinden. Die Implementierung von ECMO in Krankenhausstudien kann schnell erfolgen, etwa 20 Minuten in der japanischen Studienreihe und nach unserer Erfahrung. ECMO für refraktäre CAs außerhalb des Krankenhauses war Gegenstand einiger klinischer Fälle bei Kindern und bei Sportveranstaltungen . Seine Machbarkeit durch die Rettungsdienstteams vor der Klinik wurde in unseren letzten Studien bestätigt.

Die Verbesserung des Überlebens mit früher ECMO, etwa einer 30-minütigen HLW-Periode, sollte ebenfalls nachgewiesen werden. Sie basiert nur auf der Extrapolation der Ergebnisse eines sehr schnellen Transports und fast ohne spezialisierte Wiederbelebung von Opfern eines plötzlichen Todes in der Nähe eines Krankenhauses mit ECMO.

Die Bestätigung dieses Konzepts ist daher von besonderer Bedeutung, und zwar:

• es würde die Aussicht auf eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten eröffnen, deren Überlebenschancen äußerst gering sind, da eine verlängerte CPR erforderlich ist, um Zugang zu einer ECMO im Krankenhaus zu erhalten. Dies ist ein wesentlicher Schritt vor der Durchführung einer multizentrischen randomisierten Studie, um die vorteilhafte Wirkung auf das Überleben nachzuweisen.
• Dies würde es ermöglichen, die Relevanz des Ansatzes der französischen Teams in diesem Bereich hervorzuheben, insbesondere im Vergleich zu europäischen Ländern (Deutschland, Spanien usw.), die bereits über ein medizinalisiertes präklinisches Notfallsystem verfügen oder dies derzeit tun entwickeln, wie Japan.
• schließlich könnte es auch zu einer besseren Bestimmung des Ortes der therapeutischen ECMO führen und dadurch die Indikationen zur Organentnahme nach „Herztod“ bei Opfern eines präklinischen plötzlichen Todes klären.

Kurz gesagt, das Ziel dieses Projekts ist es, den Vorteil der präklinischen ECMO bei der Verbesserung des Überlebens der Patienten zu bewerten.