La mirtazapine comme traitement de la dépendance concomitante aux opioïdes et aux STA en Malaisie

Les stimulants de type amphétamine (STA) et l'abus d'opioïdes, la dépendance et l'usage de drogues injectables (UDI) sont des problèmes de santé publique majeurs en Malaisie et dans les pays voisins (dont la Chine, l'Indonésie, la Thaïlande, le Vietnam, le Myanmar et le Cambodge) et sont les principaux moteurs de la l'épidémie de VIH/SIDA dans ces pays.1 Les opioïdes (principalement l'héroïne, la morphine ou, dans une moindre mesure, l'opium) sont les principales drogues consommées par la plupart des toxicomanes en Malaisie et dans la région. Il y a plus de 300 000 consommateurs de drogue enregistrés en Malaisie (estimé à plus de 500 000 au total) ; la plupart sont dépendants aux opiacés et sont actuellement des UDI ; 25 à 30 % des UDI sont infectés par le VIH ; et l'UDI représente 70 % des infections à VIH en Malaisie (91 360 séropositifs enregistrés entre 1986 et 2010).6 Au cours de la dernière décennie, les stimulants de type amphétamine sont également apparus comme un autre problème majeur lié à la drogue. À l'échelle mondiale, les ATS sont désormais le deuxième type de drogue illicite le plus couramment utilisé (après la marijuana) et sont plus largement utilisés que l'héroïne.1-6, 2 L'abus de STA est particulièrement répandu et problématique dans la région asiatique, où la production, l'utilisation, les saisies de drogue , la demande de traitement et les conséquences médicales ont continué d'augmenter jusqu'au dernier rapport de 2011. Des laboratoires produisant des ATS ont été identifiés dans plus de la moitié des pays de la région ; des laboratoires à grande échelle capables de fabriquer à l'échelle industrielle ont été trouvés en Malaisie, en Chine et en Indonésie. L'injection de méthamphétamine a été signalée en Malaisie, en Indonésie, en Thaïlande et à Singapour. Les données de nos études récemment achevées et d'autres documentent une augmentation rapide de la prévalence de l'utilisation de STA chez les UDI d'opioïdes au cours de la dernière décennie ; dans l'enquête la plus récente sur les UDI d'héroïne non traités dans les villes de Malaisie, plus de 60 % déclarent utiliser actuellement des ATS et 29 % s'injectent des ATS.

L'utilisation de STA est associée à des risques comportementaux accrus de transmission du VIH (même chez les UDI déjà à haut risque d'opiacés). ont également déclaré une utilisation à vie, par rapport aux UDI d'opioïdes qui n'utilisent pas de STA. L'utilisation de STA est également associée à une mauvaise adhésion aux médicaments antirétroviraux. L'utilisation de STA exacerbe le risque de transmission du VIH par un certain nombre de mécanismes : les utilisateurs de STA déclarent avoir des comportements sexuels plus fréquents et plus risqués lorsqu'ils utilisent des ATS3, et partager plus fréquemment des UDI et du matériel. L'utilisation de STA peut augmenter le désir sexuel, un effet que de nombreuses personnes dépendantes aux opiacés (ou des personnes maintenues sous MMT) peuvent particulièrement désirer en raison de l'hypogonadisme induit par les opioïdes et de la perte de libido qui en résulte. Les ATS sont également associés à des troubles de l'humeur et des fonctions exécutives qui peuvent persister pendant des périodes prolongées et peuvent contribuer à la rechute dans la consommation de drogues, l'UDI et d'autres comportements à haut risque. Par conséquent, il est essentiel de développer et d'évaluer des traitements pour réduire l'utilisation d'opioïdes et de STA, l'UDI et le risque de transmission du VIH chez les personnes atteintes de COATS.

Située dans la région nord-est de la Malaisie péninsulaire, à la frontière de la Thaïlande, Kota Bharu, la capitale densément peuplée et à croissance rapide de l'État de Kelantan et site de l'étude proposée, offre une occasion unique de mener l'étude proposée. Kota Bharu et Kelantan connaissent les problèmes les plus graves avec l'utilisation illicite d'opioïdes et de STA, l'UDI et le VIH en Malaisie. Le nombre de personnes arrêtées chaque année pour ATS dans le Kelantan a augmenté au cours des 5 dernières années, passant de 2 900 en 2007 à 5 300 en 2010. Au cours des 5 dernières années, Kelantan a également conduit la Malaisie à avoir la prévalence la plus élevée d'infection à VIH dans la population (47 pour 100 000 en 2008, près de 4 fois la prévalence signalée pour le reste de la Malaisie). Kelantan compte également le plus grand nombre de femmes séropositives en Malaisie (plus de 1200 signalées en 2008), ce qui suggère que le VIH fait la transition vers la population générale. Une grande partie des toxicomanes en quête de traitement dans le Kelantan sont séropositifs et sont susceptibles de connaître une mortalité élevée : depuis l'introduction du MMT dans le Kelantan en 2006, 623 des 1 128 (53 %) patients MMT dont le statut VIH était connu étaient séropositifs, et 126 sur 1 148 les patients inscrits au MMT sont décédés après l'inscription [Communication personnelle, Dr Hazura BT Mat Zubir, Département de la santé de Kelantan, 5 décembre 2011].

À l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament dont l'efficacité a été prouvée pour traiter la dépendance aux stimulants de type amphétamine (ATS) ou la dépendance concomitante aux opioïdes et aux ATS (COATS). Bien que le traitement d'entretien aux agonistes des opioïdes (OMT) avec de la méthadone et de la buprénorphine soit efficace pour traiter la dépendance aux opioïdes et réduire le risque de transmission du VIH, de nombreux patients continuent à utiliser des opioïdes et des STA et des comportements à risque pour le VIH pendant l'OMT, et la bonne efficacité globale de l'OMT est considérablement réduite pour les patients avec MANTEAUX. Les patients atteints de COATS sont également exposés à un risque particulièrement élevé d'infection ou de transmission du VIH en raison de comportements liés à la fois à la drogue et au sexe.

Pharmacologie de la mirtazapine

La mirtazapine est un nouvel agent antidépresseur qui agit comme un antagoniste des récepteurs présynaptiques alpha 2 adrénergiques inhibiteurs et des hétérorécepteurs alpha 2 des terminaisons nerveuses sérotoninergiques. La mirtazapine augmente la libération de noradrénaline et la transmission sérotoninergique sélective (5-HT1A) en agissant comme antagoniste du récepteur présynaptique adrénergique alpha 2, ce qui entraîne une augmentation de la libération de noradrénaline et en agissant sur les hétérorécepteurs alpha 2 des terminaisons nerveuses sérotoninergiques qui augmentent la libération de sérotonine. La mirtazapine agit sélectivement sur la neurotransmission 5-HT1A en bloquant les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. Il améliore également la transmission dopaminergique par libération frontocorticale via l'activation de 5-HT1A et la libération de dopamine dans le cortex préfrontal via le blocage des récepteurs alpha 2 adrénergiques et 5HT2C.

La mirtazapine a été initialement évaluée comme traitement potentiel du sevrage des ATS sur la base de son effet pharmacologique sur les neurotransmissions de la norépinéphrine, de la sérotonine et de la dopamine, qui s'est avéré efficace pour traiter les problèmes de sommeil, l'anxiété et la dépression. Des études récentes chez l'homme et l'animal ont mis en évidence que la mirtazapine a un rôle prometteur dans le traitement de la dépendance aux ATS. Deux petits pilotes 2,4 ont montré que la mirtazapine améliorait le sommeil et réduisait les symptômes de sevrage des ATS. Une autre étude 5 a montré que la mirtazapine n'était pas aussi efficace que le modafinil pour améliorer le sommeil ou les symptômes de sevrage des ATS. Les études précliniques chez l'animal apportent un soutien supplémentaire à l'efficacité potentielle de la mirtazapine dans le traitement de la dépendance aux ATS. Le besoin impérieux de drogue déclenché par un signal est un mécanisme important sous-jacent à la rechute après l'abstinence et sa modulation dans le cerveau implique la région de récompense limbique et est médiée par la neurotransmission glutaminergique et dopaminergique. Des études sur des modèles animaux ont montré que le signal de blocage de la mirtazapine provoquait une réponse comportementale qui serait due à l'effet de modulation de la mirtazapine sur les systèmes noradrénergique et sérotoninergique. Un traitement répété à la mirtazapine élimine la préférence de place conditionnée induite par l'ATS chez les rats, ce qui suggère qu'il peut perturber la consolidation ou la reconsolidation de la mémoire associée à l'ATS après une réexposition.

La mirtazapine est l'un des médicaments les plus prometteurs pour le traitement de la dépendance aux ATS et son efficacité préliminaire a été démontrée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo. L'étude menée auprès de 60 hommes dépendants des ATS et ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) utilisant activement des ATS a révélé que l'ajout de mirtazapine au conseil en toxicomanie réduisait l'utilisation des ATS et les comportements sexuels à risque. La mirtazapine est un médicament sûr qui n'a pas d'effet indésirable grave. Les effets indésirables potentiels de la mirtazapine comprennent une diminution de l'appétit, une perte de poids, des insomnies, des nausées et des vomissements, des diarrhées, une rétention urinaire, une augmentation de la température corporelle, une transpiration excessive, une dilatation des pupilles et un dysfonctionnement sexuel.

Malgré les résultats préliminaires prometteurs de quelques études initiales, à ce jour, il n'y a pas eu d'études de réplication ou d'essais cliniques publiés sur la mirtazapine pour le traitement de la dépendance aux ATS dans différentes populations et différents contextes. L'étude proposée fournira des données supplémentaires sur la tolérabilité, l'acceptabilité et l'efficacité potentielle de la mirtazapine pour le traitement de la dépendance concomitante aux opioïdes et aux ATS (COATS) à Kelantan, en Malaisie.