米氮平作为马来西亚同时发生的阿片类药物和 ATS 依赖的治疗方法

苯丙胺类兴奋剂（ATS）和阿片类药物滥用、依赖和注射吸毒（IDU）是马来西亚和邻近国家（包括中国、印度尼西亚、泰国、越南、缅甸和柬埔寨）的主要公共卫生问题，是HIV/AIDS 在这些国家流行。 1 阿片类药物（主要是海洛因、吗啡，或在较小程度上是鸦片）是马来西亚和该地区大多数吸毒者的主要滥用药物。 马来西亚有超过 300,000 名注册吸毒者（估计总数 >500,000）；大多数是阿片类药物依赖者和目前的注射吸毒者； 25-30% 的注射吸毒者感染了 HIV；注射吸毒者占马来西亚 70% 的 HIV 感染（1986 年至 2010 年间有 91,360 名登记的 HIV+）。 6 在过去十年中，苯丙胺类兴奋剂也已成为另一个主要的毒品问题。 在全球范围内，苯丙胺类兴奋剂现在是第二大最常用的非法药物类型（仅次于大麻），使用范围比海洛因更广泛。1-6, 2 苯丙胺类兴奋剂滥用在亚洲地区尤为普遍且问题重重，苯丙胺类兴奋剂的生产、使用、毒品缉获均在亚洲地区发生2011 年最新报告显示，治疗需求和医疗后果持续增加。 该区域一半以上的国家已查明生产苯丙胺类兴奋剂的实验室；在马来西亚、中国和印度尼西亚发现了能够进行工业规模生产的大型实验室。 马来西亚、印度尼西亚、泰国和新加坡都有注射甲基苯丙胺的报道。 我们最近完成的研究和其他研究的数据表明，在过去十年中，阿片类药物注射吸毒者中苯丙胺类兴奋剂的使用率迅速上升；在最近对马来西亚各城市停止治疗的海洛因注射吸毒者进行的调查中，超过 60% 的人报告目前使用 ATS，29% 的人注射 ATS。

ATS 的使用与艾滋病毒传播的行为风险增加有关（即使在已经处于高风险阿片类药物注射吸毒者中），在我们早期在马来西亚进行的研究中，我们发现阿片类药物依赖注射吸毒者的艾滋病毒流行率增加，共用针头和危险性行为增加还报告了终生使用情况，与不使用 ATS 的阿片类药物注射吸毒者相比。 ATS 的使用也与抗逆转录病毒药物依从性差有关。 苯丙胺类兴奋剂的使用通过多种机制加剧了艾滋病毒传播的风险：苯丙胺类兴奋剂使用者报告说在使用苯丙胺类兴奋剂时从事更频繁和更危险的性行为3，以及更频繁的注射吸毒和设备共享。 ATS 的使用可能会增强性欲，许多阿片类药物依赖者（或维持 MMT 的人）可能特别渴望这种效果，因为阿片类药物会引起性腺机能减退并导致性欲减退。 ATS 还与情绪和执行功能的损害有关，这种损害可能会持续很长时间，并可能导致吸毒、IDU 和其他高风险行为的复发。 因此，开发和评估治疗以减少 COATS 患者的阿片类药物和 ATS 使用、IDU 和 HIV 传播风险至关重要。

哥打巴鲁位于马来西亚半岛东北部地区，与泰国接壤，是吉兰丹州人口稠密且发展迅速的首府城市，也是拟议研究的地点，为开展拟议研究提供了独特的机会。 哥打巴鲁和吉兰丹在马来西亚面临着非法阿片类药物和苯丙胺类兴奋剂使用、注射吸毒和艾滋病毒等最严重的问题。 在过去的 5 年里，吉兰丹每年因苯丙胺类兴奋剂被捕的人数从 2007 年的 2900 人增加到 2010 年的 5300 人。 在过去的 5 年里，吉兰丹也成为马来西亚艾滋病病毒感染率最高的国家（2008 年每 100,000 人中有 47 人感染，几乎是马来西亚其他地区报告的流行率的 4 倍）。 吉兰丹也是马来西亚感染艾滋病毒女性人数最多的地方（2008 年报告的人数超过 1200 人），这表明艾滋病毒正在向普通人群转移。 吉兰丹寻求治疗的吸毒者中有很大一部分是 HIV 阳性，并且死亡率很高：自 2006 年吉兰丹首次引入 MMT 以来，已知 HIV 状态的 1128 名 MMT 患者中有 623 名 (53%) 是 HIV 阳性，1148 名 MMT 患者中有 126 名是 HIV 阳性入组 MMT 的患者在入组后死亡 [个人通讯，吉兰丹卫生局 Hazura BT Mat Zubir 博士，2011 年 12 月 5 日]。

目前，没有被证实有效的药物可用于治疗苯丙胺类兴奋剂 (ATS) 依赖或同时发生的阿片类药物和 ATS 依赖 (COATS)。 尽管使用美沙酮和丁丙诺啡的阿片类激动剂维持治疗 (OMT) 可有效治疗阿片类药物依赖并降低 HIV 传播风险，但许多患者在 OMT 期间继续使用阿片类药物和 ATS 以及 HIV 风险行为，OMT 的总体良好疗效对患者而言大大降低与外套。 由于与药物和性相关的行为，患有 COATS 的患者感染或传播 HIV 的风险也特别高。

米氮平药理学

米氮平是一种新型抗抑郁药，可作为血清素能神经末梢中抑制性α2 肾上腺素能突触前受体和α2 异质受体的拮抗剂。 米氮平通过作为 α2 肾上腺素能突触前受体拮抗剂增加去甲肾上腺素释放和选择性血清素 (5-HT1A) 传递，导致去甲肾上腺素释放增加，并作用于血清素能神经末梢中的 α2 异受体，从而增加血清素释放。 Mirtazapine 通过阻断 5-HT2 和 5-HT3 受体选择性地作用于 5-HT1A 神经传递。 它还通过 5-HT1A 激活增强前皮质释放多巴胺能传递，并通过阻断 α2 肾上腺素能和 5HT2C 受体增强前额皮质中的多巴胺释放。

米氮平最初被评估为一种潜在的 ATS 戒断治疗方法，基于其对去甲肾上腺素、血清素和多巴胺神经传递的药理作用，已被证明可有效治疗睡眠问题、焦虑和抑郁。 最近对人类和动物的研究表明，米氮平在治疗 ATS 依赖方面具有良好的作用。 两个小型试验 2,4 表明米氮平改善了睡眠并减少了 ATS 戒断症状。 另一项研究 5 表明，米氮平在改善睡眠或 ATS 戒断症状方面不如莫达非尼有效。 动物临床前研究为米氮平治疗 ATS 依赖的潜在功效提供了额外的支持。 提示引起的药物渴望是禁欲后复发的重要机制，其在大脑中的调节涉及边缘奖励区域，并由谷氨酰胺能和多巴胺能神经传递介导。 动物模型研究表明，米氮平阻断线索引发行为反应，这被认为是由于米氮平对去甲肾上腺素能和血清素能系统的调节作用。 重复米氮平治疗消除了 ATS 诱导的大鼠条件性位置偏爱，这表明它可能会破坏 ATS 相关的记忆巩固或重新暴露后的再巩固。

米氮平是治疗ATS依赖最有前途的药物之一，其初步疗效已在一项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中得到证实。 对 60 名积极使用 ATS 依赖的男男性行为者 (MSM) 进行的研究发现，在药物滥用咨询中加入米氮平可减少 ATS 使用和性危险行为。 米氮平是一种安全的药物，没有严重的副作用。 米氮平的潜在不良反应包括食欲下降、体重减轻、失眠、恶心和呕吐、腹泻、尿潴留、体温升高、出汗过多、瞳孔放大和性功能障碍。

尽管少数初步研究的初步结果令人鼓舞，但迄今为止，还没有发表过米氮平在不同人群和环境中治疗 ATS 依赖的复制研究或临床试验。 拟议的研究将提供更多关于米氮平在马来西亚吉兰丹治疗同时发生的阿片类药物和 ATS 依赖 (COATS) 的耐受性、可接受性和潜在疗效的数据。