Mirtazapina come trattamento per la dipendenza concomitante da oppioidi e ATS in Malesia

L'abuso di stimolanti di tipo anfetaminico (ATS) e di oppioidi, la dipendenza e l'uso di stupefacenti per via parenterale (IDU) rappresentano un grave problema di salute pubblica in Malesia e nei paesi limitrofi (tra cui Cina, Indonesia, Tailandia, Vietnam, Myamar e Cambogia) e sono i principali motori del Epidemia di HIV/AIDS in questi paesi.1 Gli oppioidi (prevalentemente eroina, morfina o, in misura minore, oppio) sono le principali droghe d'abuso per la maggior parte dei tossicodipendenti in Malesia e nella regione. Ci sono più di 300.000 tossicodipendenti registrati in Malesia (stimato >500.000 in totale); la maggior parte sono dipendenti da oppioidi e consumatori di stupefacenti per via parenterale; il 25-30% degli IDU è infettato dall'HIV; e IDU rappresenta il 70% delle infezioni da HIV in Malesia (91.360 HIV+ registrati tra il 1986 e il 2010).6 Negli ultimi dieci anni, l'ATS è emersa anche come un ulteriore grave problema di droga. A livello globale, l'ATS è ora il secondo tipo di droga illecita più comunemente utilizzato (dopo la marijuana) ed è più diffuso dell'eroina.1-6, 2 L'abuso di ATS è particolarmente diffuso e problematico nella regione asiatica, dove la produzione, l'uso e i sequestri , la domanda di cure e le conseguenze mediche hanno continuato ad aumentare attraverso l'ultimo rapporto del 2011. I laboratori che producono ATS sono stati individuati in più della metà dei paesi della regione; laboratori su larga scala in grado di produrre su scala industriale sono stati trovati in Malesia, Cina e Indonesia. L'iniezione di metanfetamina è stata segnalata in Malesia, Indonesia, Tailandia e Singapore. I dati dei nostri studi completati di recente e altri documentano un rapido aumento della prevalenza del consumo di ATS tra gli IDU di oppiacei nell'ultimo decennio; nell'indagine più recente sugli IDU di eroina fuori dal trattamento nelle città della Malesia, oltre il 60% riferisce un uso corrente di ATS e il 29% si inietta ATS.

L'uso di ATS è associato a maggiori rischi comportamentali di trasmissione dell'HIV (anche in consumatori di oppioidi già ad alto rischio). ha anche riportato l'uso una tantum, rispetto agli oppioidi IDU che non usano ATS. L'uso di ATS è anche associato a una scarsa aderenza ai farmaci antiretrovirali. L'uso di ATS esacerba il rischio di trasmissione dell'HIV attraverso una serie di meccanismi: gli utenti di ATS riferiscono di avere comportamenti sessuali più frequenti e più rischiosi durante l'uso di ATS3 e di condividere più frequentemente IDU e attrezzature. L'uso di ATS può aumentare il desiderio sessuale, un effetto che molti individui dipendenti da oppiacei (o individui mantenuti in MMT) possono desiderare particolarmente a causa dell'ipogonadismo indotto dagli oppioidi e della conseguente perdita di libido. L'ATS è anche associata a compromissione dell'umore e delle funzioni esecutive che possono persistere per periodi prolungati e possono contribuire alla ricaduta nell'uso di droghe, IDU e altri comportamenti ad alto rischio. Di conseguenza, è fondamentale sviluppare e valutare trattamenti per ridurre l'uso di oppioidi e ATS, IDU e il rischio di trasmissione dell'HIV tra le persone con COATS.

Situata nella regione nord-orientale della Malesia peninsulare, al confine con la Thailandia, Kota Bharu, la capitale densamente popolata e in rapida crescita dello stato del Kelantan e sede dello studio proposto, offre un'opportunità unica per condurre lo studio proposto. Kota Bharu e Kelantan stanno vivendo i problemi più gravi con l'uso illecito di oppioidi e ATS, IDU e HIV in Malesia. Il numero di persone arrestate ogni anno per ATS nel Kelantan è aumentato negli ultimi 5 anni, passando da 2900 nel 2007 a 5300 nel 2010. Negli ultimi 5 anni, il Kelantan ha anche portato la Malesia ad avere la più alta prevalenza di infezione da HIV nella popolazione (47 per 100.000 nel 2008, quasi 4 volte la prevalenza riportata per il resto della Malesia). Il Kelantan ha anche il più alto numero di donne con HIV in Malesia (più di 1200 segnalate nel 2008), suggerendo che l'HIV sta effettuando la transizione verso la popolazione generale. Un'ampia percentuale di tossicodipendenti in cerca di trattamento nel Kelantan è sieropositiva e suscettibile a un'elevata mortalità: da quando la MMT è stata introdotta per la prima volta nel Kelantan nel 2006, 623 su 1128 (53%) pazienti MMT con stato di HIV noto erano HIV+ e 126 su 1148 i pazienti arruolati nella MMT sono deceduti dopo l'arruolamento [Comunicazione personale, Dr. Hazura BT Mat Zubir, Kelantan Health Department, 5 dicembre 2011].

Attualmente, non ci sono farmaci dimostrati efficaci per il trattamento della dipendenza da stimolanti di tipo anfetamina (ATS) o della dipendenza concomitante da oppioidi e ATS (COATS). Sebbene il trattamento di mantenimento con agonisti degli oppioidi (OMT) con metadone e buprenorfina sia efficace per il trattamento della dipendenza da oppiacei e per ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV, molti pazienti continuano l'uso di oppioidi e ATS e i comportamenti a rischio di HIV durante l'OMT e la buona efficacia complessiva dell'OMT è sostanzialmente ridotta per i pazienti con CAPPOTTI. I pazienti con COATS sono anche a rischio particolarmente elevato di infezione o trasmissione dell'HIV a causa di comportamenti sia legati alla droga che al sesso.

Farmacologia della mirtazapina

La mirtazapina è un nuovo agente antidepressivo che agisce come un antagonista dei recettori presinaptici alfa 2 adrenergici inibitori e degli eterorecettori alfa 2 nelle terminazioni nervose serotoninergiche. La mirtazapina aumenta il rilascio di norepinefrina e la trasmissione serotoninergica selettiva (5-HT1A) agendo come antagonista del recettore presinaptico adrenergico alfa 2 che determina un aumento del rilascio di noradrenalina e agendo sugli eterorecettori alfa 2 nelle terminazioni nervose serotoninergiche che aumentano il rilascio di serotonina. La mirtazapina agisce selettivamente sulla neurotrasmissione 5-HT1A bloccando i recettori 5-HT2 e 5-HT3. Migliora anche la trasmissione dopaminergica del rilascio frontocorticale tramite l'attivazione di 5-HT1A e il rilascio di dopamina nella corteccia prefrontale tramite il blocco dei recettori alfa 2 adrenergici e 5HT2C.

La mirtazapina è stata inizialmente valutata come un potenziale trattamento per l'astinenza da ATS in base al suo effetto farmacologico sulle neurotrasmissioni di noradrenalina, serotonina e dopamina, che ha dimostrato di trattare efficacemente i problemi del sonno, l'ansia e la depressione. Recenti studi sull'uomo e sugli animali hanno evidenziato che la mirtazapina ha un ruolo promettente nel trattamento della dipendenza da ATS. Due piccoli studi pilota 2,4 hanno dimostrato che la mirtazapina migliora il sonno e riduce i sintomi di astinenza da ATS. Un altro studio 5 ha mostrato che la mirtazapina non era efficace quanto il modafinil nel migliorare il sonno oi sintomi di astinenza da ATS. Gli studi preclinici sugli animali forniscono ulteriore supporto alla potenziale efficacia della mirtazapina nel trattamento della dipendenza da ATS. Il desiderio di droga suscitato da segnali è un meccanismo importante alla base della ricaduta dopo l'astinenza e la sua modulazione nel cervello ha coinvolto la regione della ricompensa limbica ed è mediata dalla neurotrasmissione sia glutaminergica che dopaminergica. Studi su modelli animali hanno mostrato che il segnale di blocco della mirtazapina ha suscitato una risposta comportamentale che si ritiene sia dovuta all'effetto di modulazione della mirtazapina sui sistemi noradrenergici e serotoninergici. Il trattamento ripetuto con mirtazapina elimina la preferenza di posto condizionata indotta da ATS nei ratti, suggerendo che potrebbe interrompere il consolidamento o il riconsolidamento della memoria associato all'ATS dopo la riesposizione.

La mirtazapina è uno dei farmaci più promettenti per il trattamento della dipendenza da ATS e la sua efficacia preliminare è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lo studio condotto su 60 uomini dipendenti da ATS che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), ha rilevato che l'aggiunta di mirtazapina alla consulenza sull'abuso di sostanze ha ridotto l'uso di ATS e i comportamenti sessuali a rischio. La mirtazapina è un farmaco sicuro che non ha gravi effetti avversi. I potenziali effetti avversi della mirtazapina includono diminuzione dell'appetito, perdita di peso, insonnia, nausea e vomito, diarrea, ritenzione urinaria, aumento della temperatura corporea, sudorazione eccessiva, dilatazione della pupilla e disfunzione sessuale.

Nonostante i promettenti risultati preliminari di pochi studi iniziali, ad oggi non sono stati pubblicati studi di replicazione o studi clinici sulla mirtazapina per il trattamento della dipendenza da ATS in diverse popolazioni e contesti. Lo studio proposto fornirà ulteriori dati sulla tollerabilità, l'accettabilità e la potenziale efficacia della mirtazapina per il trattamento della dipendenza concomitante da oppioidi e ATS (COATS) a Kelantan, in Malesia.