Mirtazapina como tratamiento para la dependencia concomitante de opiáceos y estimulantes de tipo anfetamínico en Malasia

Los estimulantes de tipo anfetamínico (ATS) y el abuso, la dependencia y el uso de drogas inyectables (UDI) de opiáceos son un importante problema de salud pública en Malasia y los países vecinos (incluidos China, Indonesia, Tailandia, Vietnam, Myamar y Camboya) y son los principales impulsores de la epidemia de VIH/SIDA en estos países.1 Los opioides (principalmente heroína, morfina o, en menor medida, opio) son las principales drogas de abuso para la mayoría de los consumidores de drogas en Malasia y la región. Hay más de 300.000 usuarios de drogas registrados en Malasia (se estima que >500.000 en total); la mayoría son UDI actuales y dependientes de opioides; 25-30% de los UDI están infectados con el VIH; y los UDI representan el 70 % de las infecciones por el VIH en Malasia (91 360 seropositivos registrados entre 1986 y 2010).6 Durante la última década, los estimulantes de tipo anfetamínico también se han convertido en un importante problema de drogas adicional. A nivel mundial, los estimulantes de tipo anfetamínico son ahora el segundo tipo de droga ilícita más comúnmente utilizada (después de la marihuana) y se usa más ampliamente que la heroína.1-6, 2 El abuso de estimulantes de tipo anfetamínico es especialmente frecuente y problemático en la región asiática, donde la producción, el uso y las , la demanda de tratamiento y las consecuencias médicas han seguido aumentando hasta el informe más reciente de 2011. Se han identificado laboratorios productores de estimulantes de tipo anfetamínico en más de la mitad de los países de la región; Se han encontrado laboratorios a gran escala capaces de fabricar a escala industrial en Malasia, China e Indonesia. Se han reportado inyecciones de metanfetamina en Malasia, Indonesia, Tailandia y Singapur. Los datos de nuestros estudios recientemente completados y otros documentan un rápido aumento en la prevalencia del uso de ATS entre los UDI de opioides durante la última década; en la encuesta más reciente de UDI de heroína fuera de tratamiento en ciudades de Malasia, más del 60 % informa el uso actual de ATS y el 29 % se inyecta ATS.

El uso de ATS está asociado con mayores riesgos conductuales de transmisión del VIH (incluso en UDI de opioides que ya tienen un alto riesgo). también informó el uso de por vida, en comparación con los UDI de opioides que no usan ATS. El uso de ATS también se asocia con una mala adherencia a la medicación antirretroviral. El uso de ATS exacerba el riesgo de transmisión del VIH a través de una serie de mecanismos: los usuarios de ATS informan que se involucran en comportamientos sexuales más frecuentes y más riesgosos mientras usan ATS3, y comparten equipos y UDI con mayor frecuencia. El uso de ATS puede aumentar el deseo sexual, un efecto que muchas personas dependientes de los opiáceos (o personas que reciben MMT) pueden desear particularmente debido al hipogonadismo inducido por los opioides y la pérdida resultante de la libido. ATS también se asocia con alteraciones del estado de ánimo y del funcionamiento ejecutivo que pueden persistir durante períodos prolongados y pueden contribuir a la recaída en el consumo de drogas, UDI y otros comportamientos de alto riesgo. En consecuencia, es fundamental desarrollar y evaluar tratamientos para reducir el uso de opioides y ATS, IDU y el riesgo de transmisión del VIH entre las personas con COATS.

Ubicada en la región nororiental de Malasia peninsular, en la frontera con Tailandia, Kota Bharu, la capital del estado de Kelantan, densamente poblada y de rápido crecimiento, y el sitio del estudio propuesto, brinda una oportunidad única para realizar el estudio propuesto. Kota Bharu y Kelantan están experimentando los problemas más graves con el uso ilícito de opioides y ATS, UDI y VIH en Malasia. El número de personas arrestadas anualmente por ATS en Kelantan aumentó en los últimos 5 años de 2900 en 2007 a 5300 en 2010. Durante los últimos 5 años, Kelantan también ha llevado a Malasia a tener la mayor prevalencia de infección por VIH en la población (47 por 100.000 en 2008, casi 4 veces la prevalencia notificada para el resto de Malasia). Kelantan también tiene el mayor número de mujeres con VIH en Malasia (más de 1200 reportadas en 2008), lo que sugiere que el VIH está haciendo la transición a la población general. Una gran proporción de usuarios de drogas que buscan tratamiento en Kelantan son VIH+ y son susceptibles a una alta mortalidad: desde que se introdujo por primera vez la TMM en Kelantan en 2006, 623 de 1128 (53%) pacientes de TMM con estado serológico conocido eran VIH+, y 126 de 1148 los pacientes inscritos en MMT murieron después de la inscripción [Comunicación personal, Dr. Hazura BT Mat Zubir, Departamento de Salud de Kelantan, 5 de diciembre de 2011].

Actualmente, no existen medicamentos eficaces probados para tratar la dependencia de estimulantes de tipo anfetamínico (ATS) o la dependencia simultánea de opioides y ATS (COATS). Aunque el tratamiento de mantenimiento con agonistas opioides (OMT) con metadona y buprenorfina es eficaz para tratar la dependencia de opioides y reducir el riesgo de transmisión del VIH, muchos pacientes continúan usando opioides y ATS y presentan comportamientos de riesgo de VIH durante la OMT, y la buena eficacia general de la OMT se reduce sustancialmente para los pacientes. con ABRIGOS. Los pacientes con COATS también tienen un riesgo particularmente alto de infección o transmisión del VIH debido a comportamientos relacionados con las drogas y el sexo.

Farmacología de la mirtazapina

La mirtazapina es un agente antidepresivo novedoso que actúa como antagonista de los receptores presinápticos inhibidores alfa 2 adrenérgicos y los heterorreceptores alfa 2 en las terminales nerviosas serotoninérgicas. La mirtazapina aumenta la liberación de norepinefrina y la transmisión serotoninérgica selectiva (5-HT1A) al actuar como antagonista en el receptor presináptico adrenérgico alfa 2, lo que resultó en un aumento de la liberación de norepinefrina y al actuar sobre los heterorreceptores alfa 2 en las terminales nerviosas serotoninérgicas que aumentan la liberación de serotonina. La mirtazapina actúa selectivamente sobre la neurotransmisión 5-HT1A mediante el bloqueo de los receptores 5-HT2 y 5-HT3. También mejora la transmisión dopaminérgica de liberación frontocortical a través de la activación de 5-HT1A y la liberación de dopamina en la corteza prefrontal a través del bloqueo de los receptores alfa 2 adrenérgicos y 5HT2C.

La mirtazapina se evaluó inicialmente como un tratamiento potencial para la abstinencia de estimulantes de tipo anfetamínico en función de su efecto farmacológico sobre las neurotransmisiones de norepinefrina, serotonina y dopamina, que se ha demostrado eficaz para tratar los problemas del sueño, la ansiedad y la depresión. Estudios recientes en humanos y animales evidenciaron que la mirtazapina tiene un papel prometedor en el tratamiento de la dependencia de ATS. Dos pequeños pilotos 2,4 demostraron que la mirtazapina mejoró el sueño y redujo los síntomas de abstinencia de ATS. Otro estudio 5 demostró que la mirtazapina no era tan eficaz como el modafinilo para mejorar el sueño o los síntomas de abstinencia de ATS. Los estudios preclínicos en animales brindan apoyo adicional para la posible eficacia de la mirtazapina en el tratamiento de la dependencia de ATS. El ansia de drogas provocada por señales es un mecanismo importante que subyace a la recaída después de la abstinencia y su modulación en el cerebro involucra la región de recompensa límbica y está mediada por la neurotransmisión glutaminérgica y dopaminérgica. Los estudios en modelos animales mostraron que la señal de bloqueo de mirtazapina provocó una respuesta conductual que se cree que se debe al efecto de modulación de la mirtazapina en los sistemas noradrenérgicos y serotoninérgicos. El tratamiento repetido con mirtazapina elimina la preferencia de lugar condicionada inducida por ATS en ratas, lo que sugiere que puede interrumpir la consolidación de la memoria asociada con ATS o la reconsolidación después de la reexposición.

La mirtazapina es uno de los medicamentos más prometedores para el tratamiento de la dependencia de ATS y su eficacia preliminar se ha demostrado en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio realizado con 60 hombres dependientes de ATS que usan activamente ATS que tienen sexo con hombres (HSH) encontró que la adición de mirtazapina al asesoramiento sobre abuso de sustancias disminuyó el uso de ATS y los comportamientos sexuales de riesgo. La mirtazapina es un fármaco seguro que no tiene efectos adversos graves. Los posibles efectos adversos de la mirtazapina incluyen disminución del apetito, pérdida de peso, insomnio, náuseas y vómitos, diarrea, retención urinaria, aumento de la temperatura corporal, sudoración excesiva, dilatación de las pupilas y disfunción sexual.

A pesar de los prometedores resultados preliminares de unos pocos estudios iniciales, hasta la fecha no se han publicado estudios de replicación ni ensayos clínicos de mirtazapina para tratar la dependencia de ATS en diferentes poblaciones y entornos. El estudio propuesto proporcionará datos adicionales sobre la tolerabilidad, la aceptabilidad y la eficacia potencial de la mirtazapina para el tratamiento de la dependencia simultánea de opioides y estimulantes de tipo anfetamínico (COATS) en Kelantan, Malasia.