Mirtazapine als behandeling voor gelijktijdig optredende opioïde- en ATS-afhankelijkheid in Maleisië

Amfetamine-achtige stimulantia (ATS) en misbruik van opioïden, afhankelijkheid en injectiedrugsgebruik (IDU) vormen een groot probleem voor de volksgezondheid in Maleisië en nabijgelegen landen (waaronder China, Indonesië, Thailand, Vietnam, Myanmar en Cambodja) en zijn de belangrijkste oorzaken van de Hiv/aids-epidemie in deze landen.1 Opioïden (voornamelijk heroïne, morfine of, in mindere mate, opium) zijn de belangrijkste drugs van misbruik voor de meeste drugsgebruikers in Maleisië en de regio. Er zijn meer dan 300.000 geregistreerde drugsgebruikers in Maleisië (naar schatting >500.000 in totaal); de meeste zijn opioïdenafhankelijk en huidige ID's; 25-30% van de ID's is besmet met HIV; en IDU's zijn verantwoordelijk voor 70% van de hiv-infecties in Maleisië (91.360 geregistreerde hiv+ tussen 1986 en 2010).6 In de afgelopen tien jaar is ATS ook naar voren gekomen als een bijkomend groot drugsprobleem. Wereldwijd is ATS nu het op een na meest gebruikte type illegale drug (na marihuana) en wordt het op grotere schaal gebruikt dan heroïne.1-6, 2 ATS-misbruik komt vooral veel voor en is problematisch in de Aziatische regio, waar de productie, het gebruik en de inbeslagname van ATS , de vraag naar behandeling en de medische gevolgen zijn blijven toenemen in het meest recente rapport van 2011. In meer dan de helft van de landen in de regio zijn laboratoria geïdentificeerd die ATS produceren; in Maleisië, China en Indonesië zijn grootschalige laboratoria gevonden die in staat zijn tot fabricage op industriële schaal. Injectie van methamfetamine is gemeld in Maleisië, Indonesië, Thailand en Singapore. Gegevens uit onze onlangs voltooide onderzoeken en andere onderzoeken tonen een snelle stijging van de prevalentie van ATS-gebruik onder opioïden-ID's in de afgelopen tien jaar; in het meest recente onderzoek onder heroïne-ID's die niet meer in behandeling zijn in steden in heel Maleisië, rapporteert meer dan 60% actueel ATS-gebruik en injecteert 29% ATS.

ATS-gebruik wordt in verband gebracht met verhoogde gedragsrisico's van hiv-overdracht (zelfs bij opioïden-ID's die al een hoog risico lopen). In onze eerdere onderzoeken in Maleisië vonden we een verhoogde prevalentie van hiv, toegenomen delen van naalden en riskant seksueel gedrag onder opiaatafhankelijke ID's die rapporteerde ook levenslang gebruik, in vergelijking met opioïden-ID's die geen ATS gebruiken. ATS-gebruik wordt ook in verband gebracht met een slechte therapietrouw van antiretrovirale medicatie. ATS-gebruik verergert het risico op HIV-overdracht via een aantal mechanismen: ATS-gebruikers melden vaker en riskanter seksueel gedrag tijdens het gebruik van ATS3, en vaker IDU's en het delen van apparatuur. ATS-gebruik kan het seksuele verlangen versterken, een effect dat veel opiaatafhankelijke personen (of personen die MMT blijven gebruiken) in het bijzonder kunnen verlangen vanwege door opioïden geïnduceerd hypogonadisme en een resulterend verlies van libido. ATS wordt ook in verband gebracht met stoornissen in de stemming en het executief functioneren die gedurende langere perioden kunnen aanhouden en die kunnen bijdragen tot terugval in drugsgebruik, IDU en ander risicovol gedrag. Bijgevolg is het van cruciaal belang om behandelingen te ontwikkelen en te evalueren om opioïden- en ATS-gebruik, IDU en hiv-overdrachtsrisico bij personen met COATS te verminderen.

Gelegen in de noordoostelijke regio van het schiereiland Maleisië, grenzend aan Thailand, biedt Kota Bharu, de dichtbevolkte en snelgroeiende hoofdstad van de staat Kelantan en locatie van de voorgestelde studie, een unieke kans om de voorgestelde studie uit te voeren. Kota Bharu en Kelantan ervaren de ernstigste problemen met het gebruik van illegale opioïden en ATS, IDU en HIV in Maleisië. Het aantal personen dat jaarlijks wordt gearresteerd voor ATS in Kelantan is de afgelopen 5 jaar gestegen van 2900 in 2007 tot 5300 in 2010. De afgelopen 5 jaar heeft Kelantan Maleisië ook geleid met de hoogste populatieprevalentie van HIV-infectie (47 per 100.000 in 2008, bijna 4 keer de prevalentie gerapporteerd voor de rest van Maleisië). Kelantan heeft ook het hoogste aantal vrouwen met hiv in Maleisië (meer dan 1200 gerapporteerd in 2008), wat suggereert dat hiv de overstap maakt naar de algemene bevolking. Een groot deel van de hulpzoekende drugsgebruikers in Kelantan is hiv+ en loopt een hoge mortaliteit: sinds MMT voor het eerst werd geïntroduceerd in Kelantan in 2006, waren 623 van de 1128 (53%) MMT-patiënten met een bekende hiv-status hiv+, en 126 van de 1148 patiënten die deelnamen aan MMT stierven na inschrijving [Persoonlijke mededeling, Dr. Hazura BT Mat Zubir, Kelantan Health Department, 5 december 2011].

Momenteel zijn er geen bewezen effectieve medicijnen voor de behandeling van afhankelijkheid van stimulerende middelen van het amfetaminetype (ATS) of gelijktijdig optredende opioïde- en ATS-afhankelijkheid (COATS). Hoewel opioïde-agonist-onderhoudsbehandelingen (OMT) met methadon en buprenorfine effectief zijn voor de behandeling van opioïdenafhankelijkheid en het verminderen van het risico op HIV-overdracht, gaan veel patiënten door met opioïden- en ATS-gebruik en HIV-risicogedrag tijdens OMT, en de algehele goede werkzaamheid van OMT is aanzienlijk verminderd voor patiënten met JASSEN. Patiënten met COATS lopen ook een bijzonder hoog risico op HIV-infectie of -overdracht vanwege zowel drugs- als seksgerelateerd gedrag.

Farmacologie van Mirtazapine

Mirtazapine is een nieuw antidepressivum dat werkt als een antagonist van remmende alfa-2-adrenerge presynaptische receptoren en alfa-2-heteroreceptoren in de serotenerge zenuwuiteinden. Mirtazapine verhoogt de afgifte van norepinefrine en selectieve serotonerge (5-HT1A) transmissie door te werken als antagonist op de alfa-2-adrenerge presynaptische receptor, wat resulteerde in een toename van de afgifte van norepinefrine en in te werken op alfa-2-heteroreceptoren in de serotonerge zenuwuiteinden die de afgifte van serotonine verhogen. Mirtazapine werkt selectief op de 5-HT1A-neurotransmissie door de 5-HT2- en 5-HT3-receptoren te blokkeren. Het verbetert ook de dopaminerge transmissie van de frontocorticale afgifte via 5-HT1A-activering en de afgifte van dopamine in de prefrontale cortex door blokkering van alfa-2-adrenerge en 5HT2C-receptoren.

Mirtazapine werd aanvankelijk geëvalueerd als een mogelijke behandeling voor ATS-ontwenning op basis van het farmacologische effect op noradrenaline-, serotonine- en dopamine-neurotransmissies, waarvan is aangetoond dat het effectief slaapproblemen, angst en depressie behandelt. Recente studies bij mensen en dieren hebben aangetoond dat mirtazapine een veelbelovende rol speelt bij de behandeling van ATS-afhankelijkheid. Twee kleine pilots 2,4 toonden aan dat mirtazapine de slaap verbeterde en ATS-ontwenningsverschijnselen verminderde. Een andere studie 5 toonde aan dat mirtazapine niet zo effectief was als Modafinil bij het verbeteren van slaap of ATS-ontwenningsverschijnselen. Preklinische studies bij dieren bieden aanvullende ondersteuning voor de mogelijke werkzaamheid van mirtazapine bij de behandeling van ATS-afhankelijkheid. Cue veroorzaakte hunkering naar drugs is een belangrijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan terugval na onthouding en de modulatie ervan in de hersenen betrof het limbische beloningsgebied en werd gemedieerd door zowel glutaminerge als dopaminerge neurotransmissie. Studies in diermodellen toonden aan dat mirtazapine block cue gedragsrespons opwekte, waarvan wordt aangenomen dat dit het gevolg is van het modulatie-effect van mirtazapine op noradrenerge en serotonerge systemen. Herhaalde behandeling met mirtazapine elimineert ATS-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten, wat suggereert dat het ATS-geassocieerde geheugenconsolidatie of reconsolidatie na hernieuwde blootstelling kan verstoren.

Mirtazapine is een van de meest veelbelovende medicijnen voor de behandeling van ATS-afhankelijkheid en de voorlopige werkzaamheid ervan is aangetoond in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie. Uit het onderzoek dat werd uitgevoerd met 60 actief gebruikende, ATS-afhankelijke mannen die seks hebben met mannen (MSM), bleek dat de toevoeging van mirtazapine aan de begeleiding bij middelenmisbruik het ATS-gebruik en seksueel risicogedrag verminderde. Mirtazapine is een veilig medicijn dat geen ernstige bijwerkingen heeft. Mogelijke bijwerkingen van mirtazapine zijn verminderde eetlust, gewichtsverlies, slapeloosheid, misselijkheid en braken, diarree, urineretentie, verhoogde lichaamstemperatuur, overmatig zweten, pupilverwijding en seksuele disfunctie.

Ondanks veelbelovende voorlopige resultaten van enkele initiële onderzoeken, zijn er tot op heden geen gepubliceerde replicatiestudies of klinische onderzoeken met mirtazapine voor de behandeling van ATS-afhankelijkheid in verschillende populaties en omgevingen. De voorgestelde studie zal aanvullende gegevens opleveren over de verdraagbaarheid, aanvaardbaarheid en mogelijke werkzaamheid van mirtazapine voor de behandeling van gelijktijdig optredende opioïde- en ATS-afhankelijkheid (COATS) in Kelantan, Maleisië.