Mirtazapina como tratamento para dependência concomitante de opioides e ATS na Malásia

Estimulantes do tipo anfetamina (ATS) e abuso de opioides, dependência e uso de drogas injetáveis ​​(UDI) são importantes problemas de saúde pública na Malásia e países próximos (incluindo China, Indonésia, Tailândia, Vietnã, Myamar e Camboja) e são os principais impulsionadores do epidemia de HIV/AIDS nesses países.1 Os opioides (predominantemente heroína, morfina ou, em menor escala, ópio) são as principais drogas de abuso para a maioria dos usuários de drogas na Malásia e na região. Existem mais de 300.000 usuários de drogas registrados na Malásia (estimado >500.000 no total); a maioria são dependentes de opioides e atuais UDIs; 25-30% dos UDIs estão infectados com HIV; e UDI responde por 70% das infecções por HIV na Malásia (91.360 HIV+ registrados entre 1986 e 2010).6 Ao longo da última década, o ATS também emergiu como um grande problema adicional relacionado às drogas. Globalmente, o ATS é agora o segundo tipo de droga ilícita mais comumente usado (depois da maconha) e é mais amplamente usado do que a heroína.1-6, 2 O abuso de ATS é especialmente prevalente e problemático na região asiática, onde a produção, uso e apreensões de drogas de ATS , a demanda por tratamento e as consequências médicas continuaram a aumentar até o relatório de 2011 mais recente. Laboratórios produtores de ATS foram identificados em mais da metade dos países da região; laboratórios de grande escala capazes de fabricação em escala industrial foram encontrados na Malásia, China e Indonésia. A injeção de metanfetamina foi relatada na Malásia, Indonésia, Tailândia e Cingapura. Os dados de nossos estudos recentemente concluídos e outros documentam um rápido aumento na prevalência do uso de ATS entre os IDUs de opioides na última década; na pesquisa mais recente de UDIs de heroína fora de tratamento em cidades da Malásia, mais de 60% relatam o uso atual de ATS e 29% injetam ATS.

O uso de ATS está associado a riscos comportamentais aumentados de transmissão do HIV (mesmo em IDUs de opiáceos já com alto risco). também relataram uso na vida, em comparação com UDIs de opioides que não usam ATS. O uso de ATS também está associado à baixa adesão à medicação anti-retroviral. O uso de ATS exacerba o risco de transmissão do HIV através de vários mecanismos: usuários de ATS relatam se envolver em comportamentos sexuais mais frequentes e arriscados enquanto usam ATS3, e em UDI e compartilhamento de equipamentos mais frequentes. O uso de ATS pode aumentar o desejo sexual, um efeito que muitos indivíduos dependentes de opiáceos (ou indivíduos mantidos em MMT) podem desejar particularmente por causa do hipogonadismo induzido por opióides e uma perda resultante da libido. A ATS também está associada a prejuízos do humor e do funcionamento executivo que podem persistir por períodos prolongados e podem contribuir para a recaída no uso de drogas, UDI e outros comportamentos de alto risco. Consequentemente, é fundamental desenvolver e avaliar tratamentos para reduzir o uso de opioides e ATS, UDI e risco de transmissão de HIV entre indivíduos com COATS.

Localizada na região nordeste da península da Malásia, na fronteira com a Tailândia, Kota Bharu, a capital densamente povoada e em rápido crescimento do estado de Kelantan e local do estudo proposto, oferece uma oportunidade única para a realização do estudo proposto. Kota Bharu e Kelantan estão enfrentando os problemas mais graves com opioides ilícitos e uso de ATS, UDI e HIV na Malásia. O número de indivíduos presos anualmente por ATS em Kelantan aumentou nos últimos 5 anos de 2.900 em 2007 para 5.300 em 2010. Nos últimos 5 anos, Kelantan também liderou a Malásia com a maior prevalência populacional de infecção por HIV (47 por 100.000 em 2008, quase 4 vezes a prevalência relatada para o resto da Malásia). Kelantan também tem o maior número de mulheres com HIV na Malásia (mais de 1.200 relatadas em 2008), sugerindo que o HIV está fazendo a transição para a população em geral. Uma grande proporção de usuários de drogas que procuram tratamento em Kelantan são HIV + e são suscetíveis a alta mortalidade: desde que o MMT foi introduzido pela primeira vez em Kelantan em 2006, 623 de 1.128 (53%) pacientes com MMT com status de HIV conhecido eram HIV + e 126 de 1.148 pacientes inscritos no MMT morreram após a inscrição [Comunicação pessoal, Dr. Hazura BT Mat Zubir, Departamento de Saúde de Kelantan, 5 de dezembro de 2011].

Atualmente, não há medicamentos eficazes comprovados para o tratamento da dependência de estimulantes do tipo anfetamina (ATS) ou da dependência concomitante de opioides e ATS (COATS). Embora o tratamento de manutenção com agonistas opioides (OMT) com metadona e buprenorfina seja eficaz para tratar a dependência de opioides e reduzir o risco de transmissão do HIV, muitos pacientes continuam o uso de opioides e ATS e comportamentos de risco para HIV durante o OMT, e a boa eficácia geral do OMT é substancialmente reduzida para pacientes com CASACOS. Os pacientes com COATS também correm um risco particularmente alto de infecção ou transmissão do HIV devido a comportamentos relacionados a drogas e sexo.

Farmacologia da Mirtazapina

A mirtazapina é um novo agente antidepressivo que atua como um antagonista dos receptores pré-sinápticos adrenérgicos alfa 2 e dos heterorreceptores alfa 2 nos terminais nervosos seroenergéticos. A mirtazapina aumenta a liberação de norepinefrina e a transmissão serotoninérgica seletiva (5-HT1A) atuando como antagonista no receptor pré-sináptico adrenérgico alfa 2, o que resulta em aumento da liberação de norepinefrina e atuando nos heterorreceptores alfa 2 nos terminais nervosos serotoninérgicos, aumentando a liberação de serotonina. A mirtazapina atua seletivamente na neurotransmissão 5-HT1A, bloqueando os receptores 5-HT2 e 5-HT3. Também aumenta a transmissão dopaminérgica de liberação frontocortical por meio da ativação de 5-HT1A e a liberação de dopamina no córtex pré-frontal por meio do bloqueio dos receptores alfa 2 adrenérgicos e 5HT2C.

A mirtazapina foi inicialmente avaliada como um tratamento potencial para a abstinência de ATS com base em seu efeito farmacológico nas neurotransmissões de norepinefrina, serotonina e dopamina, que demonstrou efetivamente tratar problemas de sono, ansiedade e depressão. Estudos recentes em humanos e animais evidenciaram que a mirtazapina tem um papel promissor no tratamento da dependência de ATS. Dois pequenos pilotos 2,4 mostraram que a mirtazapina melhorou o sono e reduziu os sintomas de abstinência de ATS. Outro estudo 5 mostrou que a mirtazapina não foi tão eficaz quanto o Modafinil na melhora do sono ou dos sintomas de abstinência de ATS. Estudos pré-clínicos em animais fornecem suporte adicional para a eficácia potencial da mirtazapina no tratamento da dependência de ATS. O desejo provocado por drogas é um importante mecanismo subjacente à recaída após abstinência e sua modulação no cérebro envolve a região de recompensa límbica e é mediada pela neurotransmissão glutaminérgica e dopaminérgica. Estudos em modelos animais mostraram que a sugestão de bloqueio da mirtazapina induziu uma resposta comportamental que se acredita ser devida ao efeito de modulação da mirtazapina nos sistemas noradrenérgico e serotoninérgico. O tratamento repetido com mirtazapina elimina a preferência de lugar condicionada induzida por ATS em ratos, sugerindo que pode interromper a consolidação ou reconsolidação da memória associada a ATS após a reexposição.

A mirtazapina é um dos medicamentos mais promissores para o tratamento da dependência de ATS e sua eficácia preliminar foi demonstrada em um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. O estudo conduzido com 60 homens dependentes de ATS que fazem sexo com homens (HSH) que usavam ativamente, constatou que a adição de mirtazapina ao aconselhamento sobre abuso de substâncias diminuiu o uso de ATS e os comportamentos sexuais de risco. A mirtazapina é um medicamento seguro que não apresenta efeitos adversos graves. Os efeitos adversos potenciais da Mirtazapina incluem diminuição do apetite, perda de peso, insônia, náuseas e vômitos, diarreia, retenção urinária, aumento da temperatura corporal, sudorese excessiva, dilatação da pupila e disfunção sexual.

Apesar dos resultados preliminares promissores de alguns estudos iniciais, até o momento não houve estudos de replicação publicados ou ensaios clínicos de mirtazapina para tratar a dependência de ATS em diferentes populações e contextos. O estudo proposto fornecerá dados adicionais sobre a tolerabilidade, aceitabilidade e potencial eficácia da Mirtazapina para o tratamento da dependência concomitante de opioides e ATS (COATS) em Kelantan, Malásia.