Mirtazapina jako leczenie współwystępującego uzależnienia od opioidów i ATS w Malezji

Substancje pobudzające typu amfetaminy (ATS) oraz nadużywanie, uzależnienie i przyjmowanie narkotyków drogą iniekcji (IDU) stanowią główny problem zdrowia publicznego w Malezji i sąsiednich krajach (w tym w Chinach, Indonezji, Tajlandii, Wietnamie, Mjanmie i Kambodży) i są głównymi czynnikami napędzającymi Epidemia HIV/AIDS w tych krajach.1 Opioidy (głównie heroina, morfina lub, w mniejszym stopniu, opium) są głównymi narkotykami nadużywanymi przez większość osób zażywających narkotyki w Malezji i regionie. W Malezji zarejestrowanych jest ponad 300 000 osób zażywających narkotyki (szacuje się, że ogółem > 500 000); większość z nich jest uzależniona od opioidów i obecnie przyjmuje narkotyki; 25-30% IDU jest zakażonych wirusem HIV; i IDU odpowiada za 70% zakażeń wirusem HIV w Malezji (91 360 zarejestrowanych HIV+ w latach 1986-2010).6 W ciągu ostatniej dekady ATS pojawił się również jako dodatkowy poważny problem narkotykowy. W skali globalnej ATS jest obecnie drugim najczęściej używanym rodzajem nielegalnego narkotyku (po marihuanie) i jest szerzej stosowany niż heroina.1-6,2 Nadużywanie ATS jest szczególnie rozpowszechnione i problematyczne w regionie azjatyckim, gdzie produkcja, używanie ATS i konfiskaty narkotyków , zapotrzebowanie na leczenie i konsekwencje medyczne nadal rosły w najnowszym raporcie z 2011 r. Laboratoria wytwarzające ATS zidentyfikowano w ponad połowie krajów regionu; W Malezji, Chinach i Indonezji znaleziono duże laboratoria zdolne do produkcji na skalę przemysłową. W Malezji, Indonezji, Tajlandii i Singapurze odnotowano iniekcje metamfetaminy. Dane z naszych niedawno zakończonych badań i innych dokumentują gwałtowny wzrost rozpowszechnienia używania ATS wśród osób zażywających narkotyki dożylnie w ciągu ostatniej dekady; w najnowszym badaniu osób zażywających heroinę dożylnie poza leczeniem w miastach w całej Malezji ponad 60% zgłasza obecne zażywanie ATS, a 29% wstrzykiwanie ATS.

Stosowanie ATS wiąże się ze zwiększonym behawioralnym ryzykiem przeniesienia wirusa HIV (nawet u osób, które już i tak są obciążone dużym ryzykiem opioidowych IDU). zgłosiło również używanie przez całe życie w porównaniu z osobami zażywającymi opioidy dożylnie, które nie stosują ATS. Stosowanie ATS wiąże się również ze złym przestrzeganiem zaleceń dotyczących przyjmowania leków przeciwretrowirusowych. Stosowanie ATS zwiększa ryzyko przeniesienia wirusa HIV poprzez szereg mechanizmów: użytkownicy ATS zgłaszają częstsze i bardziej ryzykowne zachowania seksualne podczas stosowania ATS3 oraz częstsze stosowanie IDU i dzielenie się sprzętem. Stosowanie ATS może zwiększać pożądanie seksualne, efekt, którego może szczególnie pragnąć wiele osób uzależnionych od opiatów (lub osób stosujących MMT) ze względu na hipogonadyzm wywołany opioidami i wynikającą z tego utratę libido. ATS wiąże się również z zaburzeniami nastroju i funkcji wykonawczych, które mogą utrzymywać się przez dłuższy czas i mogą przyczyniać się do nawrotu używania narkotyków, przyjmowania dożylnych środków odurzających i innych zachowań wysokiego ryzyka. W związku z tym niezwykle ważne jest opracowanie i ocena metod leczenia zmniejszających ryzyko używania opioidów i ATS, IDU oraz ryzyko przeniesienia wirusa HIV wśród osób z COATS.

Położona w północno-wschodnim regionie Półwyspu Malajskiego, granicząca z Tajlandią, Kota Bharu, gęsto zaludniona i szybko rozwijająca się stolica stanu Kelantan i miejsce proponowanego badania, zapewnia wyjątkową okazję do przeprowadzenia proponowanego badania. Kota Bharu i Kelantan doświadczają najpoważniejszych problemów związanych z używaniem nielegalnych opioidów i ATS, IDU i HIV w Malezji. Liczba osób aresztowanych rocznie za ATS w Kelantan wzrosła w ciągu ostatnich 5 lat z 2900 w 2007 roku do 5300 w 2010 roku. W ciągu ostatnich 5 lat Kelantan prowadził również Malezję pod względem częstości występowania zakażenia wirusem HIV w populacji (47 na 100 000 w 2008 r., prawie 4 razy więcej niż w pozostałej części Malezji). Kelantan ma również największą liczbę kobiet z HIV w Malezji (ponad 1200 zgłoszonych w 2008 r.), co sugeruje, że HIV przechodzi do populacji ogólnej. Duża część osób zażywających narkotyki poszukujących leczenia w Kelantan jest zakażona wirusem HIV i jest narażona na wysoką śmiertelność: od czasu pierwszego wprowadzenia MMT w Kelantan w 2006 r. pacjenci włączeni do MMT zmarli po włączeniu [komunikacja osobista, dr Hazura BT Mat Zubir, Departament Zdrowia Kelantan, 5 grudnia 2011 r.].

Obecnie nie ma leków o udowodnionej skuteczności w leczeniu uzależnienia od stymulantów typu amfetaminy (ATS) lub współwystępującego uzależnienia od opioidów i ATS (COATS). Chociaż leczenie podtrzymujące agonistami opioidowymi (OMT) za pomocą metadonu i buprenorfiny jest skuteczne w leczeniu uzależnienia od opioidów i zmniejszaniu ryzyka przeniesienia HIV, wielu pacjentów kontynuuje stosowanie opioidów i ATS oraz zachowań ryzykownych w stosunku do HIV podczas OMT, a ogólna dobra skuteczność OMT jest znacznie zmniejszona u pacjentów z PŁASZCZAMI. Pacjenci z COATS są również narażeni na szczególnie wysokie ryzyko zakażenia lub przeniesienia wirusa HIV z powodu zachowań związanych zarówno z narkotykami, jak iz seksem.

Farmakologia mirtazapiny

Mirtazapina jest nowym lekiem przeciwdepresyjnym, który działa jako antagonista hamujących presynaptycznych receptorów alfa-2-adrenergicznych i heteroreceptorów alfa-2 w zakończeniach nerwów seroenergetycznych. Mirtazapina zwiększa uwalnianie noradrenaliny i selektywne przekaźnictwo serotoninergiczne (5-HT1A), działając jako antagonista presynaptycznego receptora alfa 2 adrenergicznego, co prowadzi do zwiększenia uwalniania noradrenaliny i działając na heteroreceptory alfa 2 w serotoninergicznych zakończeniach nerwowych, co zwiększa uwalnianie serotoniny. Mirtazapina działa wybiórczo na neuroprzekaźnictwo 5-HT1A poprzez blokowanie receptorów 5-HT2 i 5-HT3. Zwiększa również transmisję dopaminergiczną uwalniania czołowo-korowego poprzez aktywację 5-HT1A i uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej poprzez blokowanie receptorów alfa 2 adrenergicznych i 5HT2C.

Mirtazapina była początkowo oceniana jako potencjalne leczenie odstawienia ATS w oparciu o jej działanie farmakologiczne na neuroprzekaźnictwo norepinefryny, serotoniny i dopaminy, które, jak wykazano, skutecznie leczy problemy ze snem, lęk i depresję. Niedawne badania na ludziach i zwierzętach wykazały, że mirtazapina odgrywa obiecującą rolę w leczeniu uzależnienia od ATS. Dwa małe badania pilotażowe 2,4 wykazały, że mirtazapina poprawia sen i zmniejsza objawy odstawienne ATS. Inne badanie 5 wykazało, że mirtazapina nie była tak skuteczna jak modafinil w poprawie snu lub objawach odstawiennych ATS. Badania przedkliniczne na zwierzętach dodatkowo potwierdzają potencjalną skuteczność mirtazapiny w leczeniu uzależnienia od ATS. Wywołany głód narkotykowy jest ważnym mechanizmem leżącym u podstaw nawrotu po abstynencji, a jego modulacja w mózgu obejmuje limbiczny region nagrody i pośredniczy zarówno neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne, jak i dopaminergiczne. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bodziec blokujący mirtazapinę wywoływał reakcję behawioralną, co, jak się uważa, wynika z modulującego wpływu mirtazapiny na układy noradrenergiczne i serotoninergiczne. Powtarzane leczenie mirtazapiną eliminuje warunkowaną preferencję miejsca wywołaną przez ATS u szczurów, co sugeruje, że może to zakłócić konsolidację lub rekonsolidację pamięci związaną z ATS po ponownej ekspozycji.

Mirtazapina jest jednym z najbardziej obiecujących leków w leczeniu uzależnienia od ATS, a jej wstępną skuteczność wykazano w podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej. Badanie przeprowadzone z udziałem 60 mężczyzn uzależnionych od ATS, którzy uprawiali seks z mężczyznami (MSM), wykazało, że dodanie mirtazapiny do poradnictwa w zakresie uzależnień zmniejszyło stosowanie ATS i ryzykownych zachowań seksualnych. Mirtazapina jest lekiem bezpiecznym, nie powodującym poważnych działań niepożądanych. Potencjalne działania niepożądane mirtazapiny obejmują zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała, bezsenność, nudności i wymioty, biegunkę, zatrzymanie moczu, podwyższoną temperaturę ciała, nadmierne pocenie się, rozszerzenie źrenic i zaburzenia seksualne.

Pomimo obiecujących wstępnych wyników z kilku wstępnych badań, do tej pory nie opublikowano badań replikacyjnych ani badań klinicznych mirtazapiny w leczeniu uzależnienia od ATS w różnych populacjach i warunkach. Proponowane badanie dostarczy dodatkowych danych na temat tolerancji, akceptowalności i potencjalnej skuteczności mirtazapiny w leczeniu współwystępującego uzależnienia od opioidów i ATS (COATS) w Kelantan w Malezji.