Étude d'innocuité et d'efficacité du CC-486 avec le MK-3475 pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Le participant a ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Le participant a un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) épidermoïde ou non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement.
3. Le participant a un NSCLC de stade IIIB ou IV (Manuel de stadification de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7e édition [Edge, 2009]) et a été prétraité avec seulement 1 chimiothérapie systémique à base de platine antérieure.
4. Le participant a fourni un échantillon de tissu tumoral fixé au formol à partir d'une biopsie d'une lésion tumorale au moment ou après le diagnostic de la maladie métastatique et à partir d'un site non irradié auparavant pour évaluer une protéine connue sous le nom de Programmed death-ligand 1 ( PD-L1). Les ponctions à l'aiguille fine, l'échographie endobronchique (EBUS) ou les blocs cellulaires ne sont pas acceptables. Des biopsies à l'aiguille ou par excision, ou des tissus réséqués sont nécessaires. Les tissus d'archives peuvent être acceptables. La soumission de blocs d'échantillons de tissu tumoral inclus dans la paraffine et fixés au formol est préférable ; si vous soumettez des lames non colorées, les lames doivent être fraîchement coupées et soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date de sectionnement des lames sur le site, sinon un nouvel échantillon sera demandé.
5. Le participant a une maladie mesurable documentée par radiographie, conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
6. Le participant a un statut de performance Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

7. Le participant a des fonctions organiques adéquates, comme en témoignent les éléments suivants :

   1. Aspartate aminotransférase (AST), transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT), alanine aminotransférase (ALT), transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN) ou ≤ 5 x la plage de la LSN en cas de métastases hépatiques
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   3. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   4. Potassium dans la plage normale ou corrigeable avec des suppléments

8. Le participant a une fonction médullaire adéquate, mise en évidence par les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9 cellules/L
   2. Plaquettes ≥ 100 x 10^9 cellules/L
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   4. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   5. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

9. Femme en âge de procréer (FCBP) (définie comme une femme sexuellement mature qui 1) n'a pas subi d'hystérectomie (l'ablation chirurgicale de l'utérus) ou d'ovariectomie bilatérale (l'ablation chirurgicale des deux ovaires) ou, 2) si ≥ 45 ans n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, n'a eu ses règles à aucun moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) doit :

   1. Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le participant pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.
   2. Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminé mensuellement) soit accepter d'utiliser, et être capable de se conformer à deux méthodes de contraception efficaces sans interruption, 28 jours avant le début de l'IP, pendant le traitement de l'étude ( y compris les interruptions de dose), et pendant 120 jours après l'arrêt (ou plus si les exigences locales l'exigent) du traitement à l'étude. Les deux méthodes de contraception peuvent être soit deux méthodes de barrière, soit une méthode de barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse.

10. Les participants masculins doivent pratiquer une véritable abstinence* (qui doit être revue mensuellement) ou accepter l'utilisation d'un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du produit expérimental (ou plus si requis par les exigences locales), même s'il a subi une vasectomie réussie.

    * La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. Remarque : L'abstinence périodique (p. ex. méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermique, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

11. Le participant est disposé à respecter le calendrier de la visite d'étude et les autres exigences du protocole.
12. Le participant comprend et signe volontairement un document de consentement éclairé avant que toute évaluation ou procédure liée à l'étude ne soit effectuée.

Critère d'exclusion:

1. Les participants présentant une histologie non squameuse présentent une mutation connue ou inconnue du récepteur du facteur de croissance épidermique sensibilisant (EGFR) et/ou une mutation positive de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Remarque : les participants présentant une histologie squameuse et un statut mutationnel EGFR et ALK inconnu sont éligibles.
2. Le participant a reçu plus d'une ligne de traitement pour la maladie de stade IIIB ou IV
3. Le participant a déjà été traité avec de l'azacitidine (toute formulation), de la décitabine ou tout autre agent hypométhylant.

4. Le participant a reçu un traitement antérieur avec tout autre agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou un anticorps ciblant d'autres récepteurs ou mécanismes immunorégulateurs, y compris la participation à tout autre essai sur le pembrolizumab et le traitement avec le pembrolizumab.

   un. Des exemples de tels anticorps comprennent (mais ne sont pas limités à) des anticorps contre l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), PD-L1, IL-2R, le récepteur du facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes (GITR).

5. Le participant a eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'effets indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
6. Le participant participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de pembrolizumab et CC-486
7. Le participant a déjà eu une réaction d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal (mAb).
8. Le participant a une hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine, au mannitol ou à tout autre ingrédient utilisé dans la fabrication du CC-486 (voir l'Azacitidine IB).
9. Le participant a subi une radiothérapie ≤ 4 semaines ou un rayonnement de champ limité pour les soins palliatifs
10. Le participant a reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement d'essai
11. Le participant a reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
12. Le participant ne s'est pas remis des effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur, d'une radiothérapie ou d'une chirurgie majeure / d'un traumatisme important.
13. Le participant a une infection active nécessitant un traitement.
14. Le participant a subi une greffe allogénique de tissus/organes solides.
15. Le participant a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
16. Le participant a une hépatite B, une hépatite C ou une tuberculose active connue. L'hépatite B active est définie comme un résultat HBsAg positif connu. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
17. Le participant a eu toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus ou d'un cancer de la peau non mélanomateux traité de manière adéquate (dont tous les traitements doivent avoir été terminés 6 mois avant l'inscription).
18. Le participant a des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse), la maladie coeliaque (c'est-à-dire la sprue), une gastrectomie antérieure ou une ablation de l'intestin supérieur, ou tout autre trouble ou défaut gastro-intestinal qui interférerait avec l'absorption, la distribution, le métabolisme , ou l'excrétion de l'IP et/ou prédisposer le participant à un risque accru de toxicité gastro-intestinale.
19. Le participant a une diarrhée persistante ou un syndrome de malabsorption cliniquement significatif ou une occlusion intestinale subaiguë connue ≥ Grade 2, malgré la prise en charge médicale
20. Le participant a une maladie cardiaque active importante au cours des 6 derniers mois, y compris une angine de poitrine instable ou une angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale, une arythmie cardiaque importante ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA).
21. Le participant a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PI) OU des antécédents de pneumonite nécessitant des stéroïdes oraux ou IV. Les participants dont la pneumonite était uniquement le résultat d'une radiothérapie pour leur NSCLC ne seraient pas exclus de l'étude à moins qu'ils aient reçu des stéroïdes oraux/IV pour gérer la pneumonite.
22. Le participant a des antécédents connus ou un diagnostic actuel d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), quel que soit l'état du traitement.
23. Le participant a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique (par exemple, pancréatite chronique, etc.).
24. Participant présentant des métastases non contrôlées ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse Les participants présentant des métastases contrôlées et asymptomatiques du SNC peuvent participer à cet essai. Le patient doit avoir terminé tout traitement antérieur pour les métastases du SNC (doit inclure la radiothérapie et/ou la chirurgie) ≥ 28 jours (≥ 14 jours pour la radiochirurgie stéréotaxique) et, s'il est sous corticothérapie, doit recevoir une dose stable ne dépassant pas 4 mg /d dexaméthasone (ou pouvoir anti-inflammatoire équivalent d'un autre corticostéroïde) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude). Les patients ne doivent pas recevoir de corticostéroïdes pour des métastases cérébrales.
25. Le participant ne s'est pas remis des effets toxiques aigus (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade ≤ 1) d'un traitement anticancéreux antérieur, d'une radiothérapie ou d'une intervention chirurgicale majeure / d'un traumatisme important (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité des participants à la discrétion de l'enquêteur).
26. Le participant a une capacité réduite à avaler des médicaments par voie orale.
27. La participante est enceinte ou allaite.
28. Le participant a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
29. Le participant est ou a un membre de la famille immédiate (conjoint ou enfants) qui est le personnel du site d'investigation ou du parrain directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation éventuelle de l'Institutional Review Board (IRB) (par le président ou la personne désignée) ne soit donnée permettant une exception à ce critère pour un participant spécifique.