Estudo de segurança e eficácia de CC-486 com MK-3475 para tratar câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. O participante tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
2. O participante tem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) escamoso ou não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente.
3. O participante tem estágio IIIB ou IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7ª edição [Edge, 2009]) e foi pré-tratado com apenas 1 quimioterapia sistêmica baseada em platina.
4. O participante forneceu uma amostra de tecido tumoral fixado em formalina de uma biópsia de uma lesão tumoral no momento ou após o diagnóstico de doença metastática e de um local não irradiado anteriormente para avaliar uma proteína conhecida como Ligante de morte programada 1 (PD-L1). Aspirados com agulha fina, ultrassom endobrônquico (EBUS) ou blocos de células não são aceitáveis. São necessárias biópsias por agulha ou excisional ou tecido ressecado. Tecido de arquivo pode ser aceitável. A apresentação de blocos de amostra de tecido tumoral fixados em formol e embebidos em parafina é preferida; se enviar lâminas não coradas, as lâminas devem ser cortadas recentemente e enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data de corte da lâmina no local, caso contrário, uma nova amostra será solicitada.
5. O participante tem doença mensurável documentada radiograficamente, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1).
6. O participante tem um status de desempenho do Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

7. O participante tem funções orgânicas adequadas, evidenciadas pelo seguinte:

   1. Aspartato aminotransferase (AST), transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT), alanina aminotransferase (ALT), transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior da faixa normal (LSN) ou ≤ 5 x faixa LSN se houver metástase hepática
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   3. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   4. Potássio dentro da faixa normal ou corrigível com suplementos

8. O participante tem função adequada da medula óssea, evidenciada pelo seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 células/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   5. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

9. Mulher com potencial para engravidar (FCBP) (definida como uma mulher sexualmente madura que 1) não foi submetida a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou, 2) se ≥ 45 anos de idade não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores) deve:

   1. Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o participante pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.
   2. Comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir dois métodos eficazes de contracepção sem interrupção, 28 dias antes do início do IP, durante a terapia do estudo ( incluindo interrupções de dose) e por 120 dias após a descontinuação (ou mais, se exigido pelos requisitos locais) da terapia em estudo. Os dois métodos de contracepção podem ser dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez.

10. Os participantes do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira* (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar com o uso de preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 3 meses após a descontinuação do produto em investigação (ou mais, se exigido pelos requisitos locais), mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

    * A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante. Nota: Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

11. O participante está disposto a aderir ao cronograma de visitas do estudo e a outros requisitos do protocolo.
12. O participante entende e assina voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.

Critério de exclusão:

1. Os participantes com histologia não escamosa têm mutação conhecida ou desconhecida do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e/ou mutação positiva da quinase do linfoma anaplásico (ALK). Nota: Os participantes com histologia escamosa e estado mutacional EGFR e ALK desconhecido são elegíveis.
2. O participante recebeu mais de uma linha de terapia para doença em estágio IIIB ou IV
3. O participante foi previamente tratado com azacitidina (qualquer formulação), decitabina ou qualquer outro agente hipometilante.

4. O participante recebeu terapia anterior com qualquer outro agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou um anticorpo direcionado a outros receptores ou mecanismos imunorreguladores, incluindo a participação em qualquer outro estudo com pembrolizumabe e tratamento com pembrolizumabe.

   uma. Exemplos de tais anticorpos incluem (mas não estão limitados a) anticorpos contra indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), PD-L1, IL-2R, receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticóides (GITR).

5. O participante teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
6. O participante está atualmente participando e recebendo terapia de estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia de estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da administração de pembrolizumabe e CC-486
7. O participante tem reação de hipersensibilidade grave anterior a outro anticorpo monoclonal (mAb).
8. O participante tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina, manitol ou qualquer outro ingrediente usado na fabricação do CC-486 (consulte Azacitidina IB).
9. O participante fez radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação
10. O participante recebeu radioterapia no pulmão > 30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental
11. O participante recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
12. O participante não se recuperou dos efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior, radiação ou cirurgia de grande porte/trauma significativo.
13. O participante tem uma infecção ativa que requer terapia.
14. O participante teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
15. O participante tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
16. O participante tem hepatite B ativa, hepatite C ou tuberculose. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. Hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de anticorpos contra hepatite C e resultados quantitativos conhecidos de ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
17. O participante teve qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, útero ou câncer de pele não melanoma (todo o tratamento deve ter sido concluído 6 meses antes da inscrição).
18. O participante tem histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição e metabolismo , ou excreção do IP e/ou predispõem o participante a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal.
19. O participante tem diarreia persistente ou síndrome de má absorção clinicamente significativa ou obstrução intestinal subaguda conhecida ≥ Grau 2, apesar do tratamento médico
20. O participante tem doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica, arritmia cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA).
21. O participante tem histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) OU histórico de pneumonite que exigiu esteróides orais ou IV. Os participantes cuja pneumonite foi apenas resultado da radioterapia para o NSCLC não seriam excluídos do estudo, a menos que recebessem esteróides orais/IV para controlar a pneumonite.
22. O participante tem um histórico conhecido ou diagnóstico atual de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), independentemente do estado do tratamento.
23. O participante tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, etc.).
24. Participante com metástases do sistema nervoso central (SNC) não controladas ou sintomáticas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases do SNC controladas e assintomáticas podem participar deste estudo. O paciente deve ter completado qualquer tratamento anterior para metástases do SNC (deve incluir radioterapia e/ou cirurgia) ≥ 28 dias (≥ 14 dias para radiocirurgia estereotáxica) e, se estiver em terapia com corticosteroides, deve receber uma dose estável não superior a 4 mg /d dexametasona (ou potência anti-inflamatória equivalente de outro corticosteróide) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo). Os pacientes não devem estar recebendo corticosteroides para metástases cerebrais.
25. O participante não se recuperou dos efeitos tóxicos agudos (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau ≤ 1) de terapia anticancerígena anterior, radiação ou cirurgia de grande porte/trauma significativo (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para os participantes a critério do Investigador).
26. O participante tem uma capacidade prejudicada de engolir medicação oral.
27. A participante está grávida ou amamentando.
28. O participante tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
29. O participante é ou tem um membro imediato da família (cônjuge ou filhos) que é funcionário do centro de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação do Conselho de Revisão Institucional (IRB) (por presidente ou pessoa designada) seja concedida, permitindo exceção a este critério para um participante específico.