Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af CC-486 med MK-3475 til behandling af lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Deltageren er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
2. Deltageren har histologisk eller cytologisk bekræftet planoplade eller ikke-pladecellet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
3. Deltageren har stadium IIIB eller IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7. udgave [Edge, 2009]) og blev kun forbehandlet med 1 tidligere systemisk platinbaseret kemoterapi.
4. Deltageren har leveret en formalinfikseret tumorvævsprøve fra en biopsi af en tumorlæsion enten på tidspunktet for eller efter diagnosen metastatisk sygdom er blevet stillet og fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet for at vurdere for et protein kendt som Programmeret dødsligand 1 (PD-L1) status. Fine nålespirater, endobronchial ultralyd (EBUS) eller celleblokke er ikke acceptable. Nåle- eller excisionsbiopsier eller resekeret væv er påkrævet. Arkivvæv kan være acceptabelt. Indsendelse af formalinfikserede paraffinindlejrede tumorvævsprøveblokke foretrækkes; hvis der indsendes ufarvede objektglas, skal objektglassene klippes frisk og indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra stedets dato for sektionering af objektglas, ellers vil der blive anmodet om en ny prøve.
5. Deltageren har radiografisk dokumenteret målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
6. Deltageren har en præstationsstatus for Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.

7. Deltageren har tilstrækkelige organfunktioner, hvilket fremgår af følgende:

   1. Aspartataminotransferase (AST), serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), alaninaminotransferase (ALT), serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 x ULN-område, hvis levermetastaser er til stede
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium inden for normalområdet, eller kan korrigeres med kosttilskud

8. Deltageren har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, hvilket fremgår af følgende:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9 celler/L
   2. Blodplader ≥ 100 x 10^9 celler/L
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   4. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe protrombintiden (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   5. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

9. Kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) (defineret som en seksuelt moden kvinde, der 1) ikke har gennemgået en hysterektomi (kirurgisk fjernelse af livmoderen) eller bilateral ooforektomi (kirurgisk fjernelse af begge æggestokke) eller 2) hvis ≥ 45 år gammel ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder) skal:

   1. Få to negative graviditetstests som bekræftet af investigator før start af studieterapi. Hun skal acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom deltageren praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.
   2. Du skal enten forpligte dig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde to effektive præventionsmetoder uden afbrydelse, 28 dage før start af IP, under undersøgelsesterapien ( inklusive dosisafbrydelser) og i 120 dage efter seponering (eller længere, hvis det kræves af lokale krav) af studieterapien. De to præventionsmetoder kan enten være to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet.

10. Mandlige deltagere skal praktisere ægte afholdenhed* (som skal gennemgås på månedlig basis) eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesproduktet (eller længere, hvis det kræves af lokale krav), selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

    * Ægte afholdenhed er acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Bemærk: Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

11. Deltageren er villig til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
12. Deltageren forstår og underskriver frivilligt et informeret samtykkedokument, før undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer udføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med ikke-pladeepitel histologi har kendt eller ukendt sensibiliserende epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og/eller anaplastisk lymfom kinasepositiv (ALK) mutation. Bemærk: Deltagere med pladehudshistologi og ukendt EGFR- og ALK-mutationsstatus er kvalificerede.
2. Deltageren har modtaget mere end én behandlingslinje for stadium IIIB eller IV sygdom
3. Deltageren er tidligere blevet behandlet med azacitidin (en hvilken som helst formulering), decitabin eller et hvilket som helst andet hypomethylerende middel.

4. Deltageren har tidligere modtaget behandling med et hvilket som helst andet anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistof rettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer, herunder deltagelse i ethvert andet pembrolizumab-forsøg og behandling med pembrolizumab.

   en. Eksempler på sådanne antistoffer indbefatter (men er ikke begrænset til) antistoffer mod indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), PD-L1, IL-2R, glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktorreceptor (GITR).

5. Deltageren har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
6. Deltageren deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af pembrolizumab og CC-486
7. Deltageren har tidligere haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et andet monoklonalt antistof (mAb).
8. Deltageren har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin, mannitol eller enhver anden ingrediens, der anvendes til fremstilling af CC-486 (se Azacitidin IB).
9. Deltageren har haft strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation
10. Deltageren har modtaget strålebehandling til lungen, der er > 30 Gy inden for 6 måneder efter den første dosis af forsøgsbehandlingen
11. Deltageren har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
12. Deltageren er ikke kommet sig over de akutte toksiske virkninger af tidligere kræftbehandling, stråling eller større operationer/betydelige traumer.
13. Deltageren har en aktiv infektion, der kræver behandling.
14. Deltageren har fået et allogenetisk væv/fast organ ranplantation.
15. Deltageren har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (f.eks. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
16. Deltageren har kendt aktiv Hepatitis B, Hepatitis C eller tuberkulose. Aktiv hepatitis B er defineret som et kendt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt hepatitis C-antistofresultat og kendte kvantitative hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) resultater, der er større end analysens nedre detektionsgrænser.
17. Deltageren har haft en hvilken som helst anden malignitet inden for 5 år forud for randomisering, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, uterus eller ikke-melanomatøs hudkræft (hvis al behandling skulle være afsluttet 6 måneder før tilmelding).
18. Deltageren har en historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomy eller øvre tarmfjernelse, eller enhver anden mave-tarmsygdom eller defekt, der ville forstyrre absorption, distribution, metabolisme , eller udskillelse af IP og/eller disponere deltageren for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet.
19. Deltageren har vedvarende diarré eller klinisk signifikant malabsorptionssyndrom eller kendt subakut tarmobstruktion ≥ grad 2 på trods af medicinsk behandling
20. Deltageren har haft betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk intervention, signifikant hjertearytmi eller New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt.
21. Deltageren har en historie med interstitiel lungesygdom (ILD) ELLER en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider. Deltagere, hvis lungebetændelse udelukkende var et resultat af strålebehandling for deres NSCLC, ville ikke blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre de modtog orale/iv steroider for at håndtere lungebetændelsen.
22. Deltageren har en kendt historie eller aktuel diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion, uanset behandlingsstatus.
23. Deltageren har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse (f.eks. kronisk pancreatitis osv.).
24. Deltager med ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med kontrollerede og asymptomatiske CNS-metastaser kan deltage i dette forsøg. Patienten skal have afsluttet enhver tidligere behandling for CNS-metastaser (skal omfatte strålebehandling og/eller kirurgi) ≥ 28 dage (≥ 14 dage for stereotaktisk strålekirurgi) og skal, hvis den er i kortikosteroidbehandling, have en stabil dosis på højst 4 mg /d dexamethason (eller tilsvarende antiinflammatorisk styrke af et andet kortikosteroid) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling). Patienter må ikke få kortikosteroider for hjernemetastaser.
25. Deltageren er ikke kommet sig efter de akutte toksiske virkninger (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤ 1) af tidligere kræftbehandling, stråling eller større operation/betydelige traumer (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for deltagerne efter efterforskerens skøn).
26. Deltageren har en nedsat evne til at sluge oral medicin.
27. Deltageren er gravid eller ammer.
28. Deltageren har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
29. Deltageren er eller har et nærmeste familiemedlem (ægtefælle eller børn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale, der er direkte involveret i dette forsøg, medmindre der gives en potentiel godkendelse af institutionelle vurderingsråd (IRB) (af formand eller udpeget), hvilket tillader undtagelser fra dette kriterium for en specifik deltager.