Sikkerhets- og effektstudie av CC-486 med MK-3475 for å behandle lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren er ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
2. Deltaker har histologisk eller cytologisk bekreftet plateepitel eller ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
3. Deltakeren har stadium IIIB eller IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7. utgave [Edge, 2009]) og ble forbehandlet med kun 1 tidligere systemisk platinabasert kjemoterapi.
4. Deltakeren har gitt en formalinfiksert tumorvevsprøve fra en biopsi av en tumorlesjon enten på tidspunktet for eller etter diagnosen metastatisk sykdom er blitt stilt og fra et sted som ikke tidligere er bestrålt for å vurdere for et protein kjent som Programmert dødsligand 1 ( PD-L1) status. Finnålsaspirater, endobronkial ultralyd (EBUS) eller celleblokker er ikke akseptable. Nål- eller eksisjonsbiopsier, eller reseksjonert vev er nødvendig. Arkivvev kan være akseptabelt. Innlevering av formalinfikserte parafininnstøpte tumorvevsprøveblokker er foretrukket; hvis du sender inn ufargede objektglass, bør objektglassene klippes nyskåret og sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra seksjoneringsdatoen for objektglass på stedet, ellers vil det bli bedt om en ny prøve.
5. Deltakeren har radiografisk dokumentert målbar sykdom, i henhold til Response Evaluation Criteria In Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST v1.1).
6. Deltakeren har en prestasjonsstatus for Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.

7. Deltakeren har tilstrekkelige organfunksjoner, dokumentert av følgende:

   1. Aspartataminotransferase (AST), serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT), alaninaminotransferase (ALT), serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 5 x ULN-området hvis levermetastaser er tilstede.
   2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium innenfor normalområdet, eller korrigeres med kosttilskudd

8. Deltakeren har tilstrekkelig benmargsfunksjon, dokumentert av følgende:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9 celler/L
   2. Blodplater ≥ 100 x 10^9 celler/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   5. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

9. Kvinne i fertil alder (FCBP) (definert som en kjønnsmoden kvinne som 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi (kirurgisk fjerning av livmoren) eller bilateral ooforektomi (kirurgisk fjerning av begge eggstokkene) eller 2) hvis ≥ 45 år gammel ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene) må:

   1. Ta to negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før studiebehandlingen starter. Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien, og etter avsluttet studiebehandling. Dette gjelder selv om deltakeren praktiserer ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt.
   2. Enten forplikte seg til ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke, og være i stand til å overholde to effektive prevensjonsmetoder uten avbrudd, 28 dager før oppstart av IP, under studieterapien ( inkludert doseavbrudd), og i 120 dager etter seponering (eller lenger hvis det kreves av lokale krav) av studieterapien. De to prevensjonsmetodene kan enten være to barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet.

10. Mannlige deltakere må praktisere ekte avholdenhet* (som må vurderes på månedlig basis) eller samtykke i bruk av kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien, under doseavbrudd og i minst 3 måneder etter seponering av undersøkelsesproduktet (eller lenger hvis det kreves av lokale krav), selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.

    * Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Merk: Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

11. Deltakeren er villig til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
12. Deltakeren forstår og signerer frivillig på et informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer utføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere med ikke-plateepitel histologi har kjent eller ukjent sensibiliserende epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og/eller anaplastisk lymfom kinasepositiv (ALK) mutasjon. Merk: Deltakere med plateepitelhistologi og ukjent EGFR- og ALK-mutasjonsstatus er kvalifisert.
2. Deltakeren har mottatt mer enn én behandlingslinje for stadium IIIB eller IV sykdom
3. Deltakeren har tidligere blitt behandlet med azacitidin (en hvilken som helst formulering), decitabin eller et annet hypometylerende middel.

4. Deltakeren har tidligere mottatt behandling med andre anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-midler eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer, inkludert deltakelse i andre pembrolizumabstudier og behandling med pembrolizumab.

   en. Eksempler på slike antistoffer inkluderer (men er ikke begrenset til) antistoffer mot indolamin 2,3-dioksygenase (IDO), PD-L1, IL-2R, glukokortikoid-indusert tumornekrosefaktorreseptor (GITR).

5. Deltakeren har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
6. Deltakeren deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før administrering av pembrolizumab og CC-486
7. Deltakeren har tidligere hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor et annet monoklonalt antistoff (mAb).
8. Deltakeren har en kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin, mannitol eller andre ingredienser som brukes i produksjonen av CC-486 (se Azacitidine IB).
9. Deltaker har hatt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon
10. Deltakeren har mottatt strålebehandling mot lungen som er > 30 Gy innen 6 måneder etter første dose med prøvebehandling
11. Deltakeren har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
12. Deltakeren har ikke kommet seg etter de akutte toksiske effektene av tidligere kreftbehandling, stråling eller større operasjoner/betydelige traumer.
13. Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever behandling.
14. Deltaker har fått et allogenetisk vev/fast organ ranplantasjon.
15. Deltakeren har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (f.eks. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
16. Deltaker har kjent aktiv Hepatitt B, Hepatitt C eller tuberkulose. Aktiv hepatitt B er definert som et kjent positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt hepatitt C-antistoffresultat og kjente kvantitative hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
17. Deltakeren har hatt annen malignitet innen 5 år før randomisering, med unntak av adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, livmoren eller ikke-melanomatøs hudkreft (all behandling burde vært fullført 6 måneder før innmelding).
18. Deltakeren har en historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrektomi eller fjerning av øvre tarm, eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme , eller utskillelse av IP og/eller disponere deltakeren for økt risiko for gastrointestinal toksisitet.
19. Deltakeren har vedvarende diaré eller klinisk signifikant malabsorpsjonssyndrom eller kjent subakutt tarmobstruksjon ≥ grad 2, til tross for medisinsk behandling
20. Deltakeren har hatt betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon, signifikant hjertearytmi, eller New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt.
21. Deltakeren har en historie med interstitiell lungesykdom (ILD) ELLER en historie med pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider. Deltakere hvis lungebetennelse utelukkende var et resultat av strålebehandling for deres NSCLC, ville ikke bli ekskludert fra studien med mindre de fikk orale/iv-steroider for å håndtere lungebetennelsen.
22. Deltakeren har en kjent historie eller nåværende diagnose av infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), uavhengig av behandlingsstatus.
23. Deltakeren har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som, etter etterforskerens vurdering, ville kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien (f.eks. kronisk pankreatitt, etc.).
24. Deltaker med ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med kontrollerte og asymptomatiske CNS-metastaser kan delta i denne studien. Pasienten må ha fullført eventuell tidligere behandling for CNS-metastaser (må inkludere strålebehandling og/eller kirurgi) ≥ 28 dager (≥ 14 dager for stereotaktisk strålekirurgi) og bør, hvis på kortikosteroidbehandling, få en stabil dose på ikke mer enn 4 mg /d deksametason (eller tilsvarende antiinflammatorisk styrke av et annet kortikosteroid) i minst 14 dager før start av studiebehandling). Pasienter må ikke få kortikosteroider for hjernemetastaser.
25. Deltakeren har ikke kommet seg etter de akutte toksiske effektene (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤ 1) av tidligere kreftbehandling, stråling eller større operasjoner/betydelige traumer (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for deltakerne etter etterforskerens skjønn).
26. Deltaker har nedsatt evne til å svelge orale medisiner.
27. Deltakeren er gravid eller ammer.
28. Deltakeren har noen tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
29. Deltakeren er eller har et nærmeste familiemedlem (ektefelle eller barn) som er undersøkelsessted eller sponsorpersonell som er direkte involvert i denne utprøvingen, med mindre en potensiell godkjenning fra Institutional Review Board (IRB) (av leder eller utpekt) tillater unntak fra dette kriteriet for en spesifikk deltaker.