Исследование безопасности и эффективности CC-486 с MK-3475 для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

1. Возраст участника ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. У участника гистологически или цитологически подтвержден плоскоклеточный или неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
3. У участника была стадия IIIB или IV НМРЛ (Руководство по стадированию Американского объединенного комитета по раку [AJCC], 7-е издание [Edge, 2009]), и он предварительно лечился только 1 предшествующей системной химиотерапией на основе платины.
4. Участник предоставил фиксированный формалином образец опухолевой ткани из биопсии опухолевого поражения либо во время, либо после постановки диагноза метастатического заболевания, а также из участка, ранее не подвергавшегося облучению, для оценки белка, известного как лиганд программируемой смерти 1. (PD-L1). Тонкоигольные аспираты, эндобронхиальное ультразвуковое исследование (EBUS) или клеточные блокады неприемлемы. Требуется пункционная или эксцизионная биопсия или резекция ткани. Архивная ткань может быть приемлемой. Предпочтение отдается представлению блоков образцов опухолевой ткани, фиксированных формалином и залитых в парафин; при подаче неокрашенных предметных стекол они должны быть свежесрезанными и отправлены в испытательную лабораторию в течение 14 дней с даты получения срезов предметных стекол, в противном случае будет запрошен новый образец.
5. У участника имеется радиографически подтвержденное измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1).
6. Участник имеет статус производительности Восточной онкологической онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

7. У участника адекватные функции органов, о чем свидетельствует следующее:

   1. Аспартатаминотрансфераза (AST), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT), аланинаминотрансфераза (ALT), сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 2,5 x верхний предел нормального диапазона (ULN) или ≤ 5 x ULN диапазон при наличии метастазов в печени
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
   4. Калий в пределах нормы или корректируется добавками

8. У участника адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствует следующее:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9 клеток/л
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 10^9 клеток/л
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   4. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   5. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

9. Женщина детородного возраста (FCBP) (определяется как половозрелая женщина, которая 1) не перенесла гистерэктомию (хирургическое удаление матки) или двустороннюю овариэктомию (хирургическое удаление обоих яичников) или 2) если ≥ 45 лет не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд), должен:

   1. Иметь два отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала исследуемой терапии. Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемого лечения. Это применимо, даже если участник практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.
   2. Либо обязуйтесь полностью воздерживаться* от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно), либо согласиться на использование и быть в состоянии соблюдать два эффективных метода контрацепции без перерыва за 28 дней до начала ИП во время исследуемой терапии ( включая перерывы в приеме) и в течение 120 дней после прекращения (или дольше, если этого требуют местные требования) исследуемой терапии. Двумя методами контрацепции могут быть либо два барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод предотвращения беременности.

10. Участники мужского пола должны практиковать истинное воздержание* (которое должно пересматриваться ежемесячно) или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в дозе и в течение как минимум 3 месяца после прекращения приема исследуемого препарата (или дольше, если этого требуют местные требования), даже если пациент перенес успешную вазэктомию.

    * Истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Примечание. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

11. Участник готов соблюдать график ознакомительного визита и другие требования протокола.
12. Участник понимает и добровольно подписывает документ об информированном согласии до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

1. Участники с неплоскоклеточной гистологией имеют известную или неизвестную мутацию сенсибилизирующего рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и/или положительную киназу анапластической лимфомы (ALK). Примечание. Участники с плоскоклеточной гистологией и неизвестным мутационным статусом EGFR и ALK имеют право на участие.
2. Участник получил более одной линии терапии для стадии IIIB или IV заболевания
3. Участник ранее лечился азацитидином (любая форма), децитабином или любым другим гипометилирующим агентом.

4. Участник ранее проходил терапию любым другим анти-PD-1, или PD-L1, или PD-L2 агентом, или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизм, включая участие в любом другом исследовании пембролизумаба и лечение пембролизумабом.

   а. Примеры таких антител включают (но не ограничиваются ими) антитела против индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), PD-L1, IL-2R, рецептора фактора некроза опухоли, индуцированного глюкокортикоидами (GITR).

5. Участник ранее получил моноклональное антитело в течение 4 недель до дня 1 исследования или не выздоровел (т. ≤ 1 степени или на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, связанных с введением агентов более чем за 4 недели до этого.
6. Участник в настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения пембролизумаба и CC-486.
7. У участника ранее была тяжелая реакция гиперчувствительности на другое моноклональное антитело (мАт).
8. У участника имеется известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину, манниту или любому другому ингредиенту, используемому при производстве CC-486 (см. Азацитидин IB).
9. Участник прошел лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативного лечения.
10. Участник получил лучевую терапию легких > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения.
11. Участник получил прививку от живого вируса в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
12. Участник не оправился от острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии, облучения или серьезной операции/значительной травмы.
13. У участника активная инфекция, требующая лечения.
14. У участника была аллогенная трансплантация тканей/солидных органов.
15. У участника есть активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
16. У участника был известный активный гепатит B, гепатит C или туберкулез. Активный гепатит В определяется как известный положительный результат HBsAg. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С, а известные количественные результаты рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС) превышают нижний предел обнаружения анализа.
17. У участника было какое-либо другое злокачественное новообразование в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, матки или немеланоматозного рака кожи (все лечение которых должно было быть завершено за 6 месяцев до включения).
18. У участника в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), глютеновая болезнь (например, спру), предшествующая гастрэктомия или удаление верхних отделов кишечника, или любое другое желудочно-кишечное расстройство или дефект, которые могут препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму. , или экскреция IP и / или предрасполагают участника к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности.
19. У участника постоянная диарея или клинически значимый синдром мальабсорбции или известная подострая кишечная непроходимость ≥ 2 степени, несмотря на медикаментозное лечение.
20. У участника было серьезное активное сердечное заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, включая нестабильную стенокардию или стенокардию, требующую хирургического или медицинского вмешательства, значительную сердечную аритмию или застойную сердечную недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
21. У участника в анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) ИЛИ пневмонит в анамнезе, который потребовал перорального или внутривенного введения стероидов. Участники, чей пневмонит возник исключительно в результате лучевой терапии НМРЛ, не исключались из исследования, если только они не получали пероральные/в/в стероиды для лечения пневмонита.
22. У участника есть известная история или текущий диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), независимо от статуса лечения.
23. У участника имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании (например, хронический панкреатит и т. д.).
24. Участник с неконтролируемыми или симптоматическими метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом. В этом исследовании могут участвовать участники с контролируемыми и бессимптомными метастазами в ЦНС. Пациент должен пройти какое-либо предшествующее лечение метастазов в ЦНС (должно включать лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) в течение ≥ 28 дней (≥ 14 дней для стереотаксической радиохирургии) и, при терапии кортикостероидами, должен получать стабильную дозу не более 4 мг. /d дексаметазон (или аналогичный противовоспалительный препарат другого кортикостероида) в течение не менее 14 дней до начала исследуемого лечения). Пациенты не должны получать кортикостероиды по поводу метастазов в головной мозг.
25. Участник не оправился от острых токсических эффектов (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤ 1) предшествующей противоопухолевой терапии, лучевой терапии или серьезной операции/значительной травмы (за исключением алопеции или других токсических явлений, которые не считаются риском для безопасности участников). на усмотрение следователя).
26. У участника нарушена способность глотать пероральные лекарства.
27. Участница беременна или кормит грудью.
28. У участника есть какие-либо заболевания, которые мешают способности интерпретировать данные исследования.
29. Участник является или имеет ближайших родственников (супругов или детей), которые являются сотрудниками исследовательского центра или спонсора, непосредственно участвующими в этом исследовании, за исключением случаев, когда предполагаемое одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) (председателем или уполномоченным лицом) допускает исключение из этого критерия для исследования. конкретного участника.