CC-486:n turvallisuus- ja tehokkuustutkimus MK-3475:n kanssa paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja on ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
2. Osallistujalla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen levyepiteelisyöpä (NSCLC).
3. Osallistujalla on vaiheen IIIB tai IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7. painos [Edge, 2009]) ja hänet esikäsiteltiin vain yhdellä aikaisemmalla systeemisellä platinapohjaisella kemoterapialla.
4. Osallistuja on toimittanut formaliinilla kiinnitetyn kasvainkudosnäytteen kasvainleesion biopsiasta joko metastaattisen taudin diagnoosin yhteydessä tai sen jälkeen ja paikasta, jota ei ole aiemmin säteilytetty ohjelmoidun kuoleman ligandi 1 -nimisen proteiinin arvioimiseksi. (PD-L1) tila. Hienot neulaaspiraatiot, endobronkiaalinen ultraääni (EBUS) tai solulohkot eivät ole hyväksyttäviä. Tarvitaan neula- tai leikkausbiopsiat tai leikattu kudos. Arkistokudokset voivat olla hyväksyttäviä. Formaliinilla kiinnitettyjen parafiiniin upotettujen kasvainkudosnäytelohkojen toimittaminen on edullista; jos toimitetaan värjäämättömiä objektilaseja, objektilasit on leikattava juuri ja toimitettava testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivämäärästä, muuten uusi näyte pyydetään.
5. Osallistujalla on radiografisesti dokumentoitu mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten versiossa 1.1 (RECIST v1.1) olevien vasteen arviointikriteerien mukaisesti.
6. Osallistujalla on Eastern Cancer Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso 0–1.

7. Osallistujalla on riittävät elintoiminnot, mikä on osoituksena seuraavista:

   1. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT), alaniiniaminotransferaasi (ALT), seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 2,5 x normaalialueen yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
   2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium normaalin rajoissa tai korjattavissa ravintolisillä

8. Osallistujalla on riittävä luuytimen toiminta, josta todisteet seuraavat:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9 solua/l
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9 solua/l
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
   5. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

9. Nainen, joka on hedelmällisessä iässä (FCBP) (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle 1) ei ole tehty kohdunpoistoa (kirurginen kohdun poisto) tai molemminpuolinen munasarjojen poisto (molempien munasarjojen kirurginen poisto) tai 2) jos ≥ 45 vuotta ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 24 peräkkäisen kuukauden aikana), on:

   1. Tee kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimushoidon aloittamista. Hänen on suostuttava jatkuvaan raskaustestiin tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä pätee, vaikka osallistuja harjoittaisi todellista pidättymistä* heteroseksuaalisesta kontaktista.
   2. Sitoudu joko todelliseen pidättymiseen* heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostu käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää ja pystyä noudattamaan niitä keskeytyksettä 28 päivää ennen IP-hoidon aloittamista tutkimushoidon aikana ( annosten keskeytykset mukaan lukien) ja 120 päivän ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen (tai kauemmin, jos paikalliset vaatimukset sitä edellyttävät). Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat olla joko kaksi estemenetelmää tai estemenetelmä sekä hormonaalinen menetelmä raskauden ehkäisemiseksi.

10. Miesosallistujien on harjoitettava todellista raittiutta* (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostuttava käyttämään kondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 3 kuukautta tutkimustuotteen lopettamisen jälkeen (tai pidempään, jos paikalliset vaatimukset sitä edellyttävät), vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.

    * Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Huomautus: Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

11. Osallistuja on valmis noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
12. Osallistuja ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoisen suostumusasiakirjan ennen kuin tutkimukseen liittyviä arviointeja tai toimenpiteitä suoritetaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujilla, joilla on ei-squamous histologia, on tunnettu tai tuntematon herkistävä epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) ja/tai anaplastinen lymfoomakinaasipositiivinen (ALK) mutaatio. Huomautus: Osallistujat, joilla on squamous histologia ja tuntematon EGFR- ja ALK-mutaatiostatus, ovat kelvollisia.
2. Osallistuja on saanut useamman kuin yhden hoitolinjan vaiheen IIIB tai IV sairauteen
3. Osallistujaa on aiemmin hoidettu atsasitidiinilla (millä tahansa formulaatiolla), desitabiinilla tai millä tahansa muulla hypometyloivalla aineella.

4. Osallistuja on saanut aiemmin hoitoa millä tahansa muulla anti-PD-1- tai PD-L1- tai PD-L2-aineella tai vasta-aineella, joka kohdistuu muihin immunosäätelyreseptoreihin tai -mekanismiin, mukaan lukien osallistuminen muihin pembrolitsumabitutkimuksiin ja pembrolitsumabihoito.

   a. Esimerkkejä tällaisista vasta-aineista ovat (mutta eivät rajoittuen) vasta-aineet indoleamiini-2,3-dioksigenaasia (IDO), PD-L1:tä, IL-2R:ää, glukokortikoidi-indusoitua tuumorinekroositekijäreseptoria (GITR) vastaan.

5. Osallistujalla on ollut monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (ts. ≤ Aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvien haittatapahtumien vuoksi.
6. Osallistuja osallistuu parhaillaan ja saa tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ennen pembrolitsumabin ja CC-486:n antamista
7. Osallistujalla on aiemmin ollut vakava yliherkkyysreaktio toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle (mAb).
8. Osallistujalla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys atsasitidiinille, mannitolille tai jollekin muulle CC-486:n valmistuksessa käytetylle ainesosalle (katso atsasitidiini IB).
9. Osallistuja on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen
10. Osallistuja on saanut keuhkoihin sädehoitoa, joka on > 30 Gy 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä koehoidon annoksesta
11. Osallistuja on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
12. Osallistuja ei ole toipunut aikaisemman syöpähoidon, säteilyn tai suuren leikkauksen/merkittävän trauman akuuteista toksisista vaikutuksista.
13. Osallistujalla on aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa.
14. Osallistujalle on tehty allogeneettinen kudos/kiinteä elin.
15. Osallistujalla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
16. Osallistujalla on ollut aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C tai tuberkuloosi. Aktiivinen hepatiitti B määritellään tunnetuksi positiiviseksi HBsAg-tulokseksi. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetulla positiivisella hepatiitti C -vasta-ainetuloksella ja tunnetuilla kvantitatiivisilla hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapon (RNA) tuloksilla, jotka ylittävät määrityksen alarajat.
17. Osallistujalla on ollut mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain viiden vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan, kohdun in situ -syöpää tai ei-melanomatoottista ihosyöpää (joiden kaikkien hoidon olisi pitänyt olla päättynyt 6 kuukautta ennen osallistumista).
18. Osallistujalla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus), keliakia (eli suolentulehdus), aikaisempi gastrektomia tai yläsuolen poisto tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan häiriö tai vika, joka häiritsisi imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa , tai IP:n erittyminen ja/tai altistaa osallistujan lisääntyneelle maha-suolikanavan toksisuuden riskille.
19. Osallistujalla on jatkuva ripuli tai kliinisesti merkittävä imeytymishäiriö tai tunnettu subakuutti suolitukos ≥ aste 2 lääkehoidosta huolimatta
20. Osallistujalla on merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisten 6 kuukauden aikana, mukaan lukien epästabiili angina pectoris tai kirurgista tai lääketieteellistä toimenpiteitä vaativa angina, merkittävä sydämen rytmihäiriö tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
21. Osallistujalla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) TAI keuhkokuume, joka on vaatinut oraalista tai IV steroideja. Osallistujia, joiden keuhkotulehdus johtui yksinomaan NSCLC:n sädehoidosta, ei suljettaisi pois tutkimuksesta, elleivät he saa oraalisia/iv-steroideja keuhkotulehduksen hoitoon.
22. Osallistujalla on tiedossa tai nykyinen diagnoosi HIV-infektiosta riippumatta hoidon tilasta.
23. Osallistujalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen (esim. krooninen haimatulehdus jne.).
24. Osallistuja, jolla on hallitsemattomia tai oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on kontrolloituja ja oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Potilaan on täytynyt saada kaikki aiemmat keskushermoston etäpesäkkeiden hoidot (sädehoito ja/tai leikkaus on sisällettävä) ≥ 28 päivää (≥ 14 päivää stereotaktisessa radiokirurgiassa) ja jos hän saa kortikosteroidihoitoa, hänen tulee saada vakaa annos, joka on enintään 4 mg /d deksametasoni (tai vastaava anti-inflammatorinen teho toiselle kortikosteroidille) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista). Potilaat eivät saa saada kortikosteroideja aivometastaaseihin.
25. Osallistuja ei ole toipunut aikaisemman syövänvastaisen hoidon, säteilyn tai suuren leikkauksen/merkittävän trauman akuuteista toksisista vaikutuksista (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] luokka ≤ 1) (paitsi hiustenlähtö tai muut toksisuus, jota ei pidetä turvallisuusriskinä osallistujille tutkijan harkinnan mukaan).
26. Osallistujan kyky niellä suun kautta otettavaa lääkettä on heikentynyt.
27. Osallistuja on raskaana tai imettää.
28. Osallistujalla on jokin ehto, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
29. Osallistuja on tai hänellä on välitön perheenjäsen (puoliso tai lapset), joka on tutkimuspaikalla tai sponsorihenkilöstö, joka on suoraan mukana tässä tutkimuksessa, ellei mahdollinen Institutional Review Boardin (IRB) hyväksyntä (puheenjohtajan tai edustajan toimesta) salli poikkeuksen tästä kriteeristä tietty osallistuja.