Säkerhets- och effektivitetsstudie av CC-486 med MK-3475 för att behandla lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
2. Deltagaren har histologiskt eller cytologiskt bekräftad skivepitelcancer eller icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
3. Deltagaren har stadium IIIB eller IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7:e upplagan [Edge, 2009]) och förbehandlades med endast 1 tidigare systemisk platinabaserad kemoterapi.
4. Deltagaren har tillhandahållit ett formalinfixerat tumörvävnadsprov från en biopsi av en tumörskada antingen vid tidpunkten för eller efter diagnosen metastaserande sjukdom har ställts och från ett ställe som inte tidigare bestrålats för att bedöma för ett protein som kallas Programmerad dödsligand 1 ( PD-L1) status. Finnålsaspirationer, endobronkialt ultraljud (EBUS) eller cellblockering är inte acceptabla. Nål- eller excisionsbiopsier eller resekerad vävnad krävs. Arkivvävnad kan vara acceptabel. Inlämning av formalinfixerade paraffininbäddade tumörvävnadsprovblock är att föredra; om du lämnar in ofärgade objektglas, ska objektglasen nyklippas och lämnas in till testlaboratoriet inom 14 dagar från platsen för sektioneringsdatum för objektglaset, annars kommer ett nytt prov att begäras.
5. Deltagaren har radiografiskt dokumenterad mätbar sjukdom, enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
6. Deltagaren har en prestationsstatus för Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.

7. Deltagaren har adekvata organfunktioner, vilket framgår av följande:

   1. Aspartataminotransferas (AST), serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT), alaninaminotransferas (ALT), serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) ≤ 2,5 x övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 5 x ULN-intervallet om levermetastaser förekommer
   2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium inom normalområdet, eller korrigeras med tillskott

8. Deltagaren har adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av följande:

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9 celler/L
   2. Blodplättar ≥ 100 x 10^9 celler/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som protrombintiden (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
   5. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

9. Kvinna i fertil ålder (FCBP) (definieras som en sexuellt mogen kvinna som 1) inte har genomgått en hysterektomi (kirurgiskt avlägsnande av livmodern) eller bilateral ooforektomi (kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna) eller 2) om ≥ 45 år gammal inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd) måste:

   1. Ta två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studieterapi påbörjas. Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling. Detta gäller även om deltagaren utövar sann avhållsamhet* från heterosexuell kontakt.
   2. Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet* från heterosexuell kontakt (som måste ses över månadsvis) eller samtycker till att använda och kunna följa två effektiva preventivmetoder utan avbrott, 28 dagar före start av IP, under studieterapin ( inklusive dosavbrott), och i 120 dagar efter avslutad behandling (eller längre om så krävs enligt lokala krav) av studieterapin. De två preventivmetoderna kan antingen vara två barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet.

10. Manliga deltagare måste utöva sann avhållsamhet* (som måste ses över månadsvis) eller samtycka till att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en fertil kvinna medan de deltar i studien, under dosavbrott och under minst 3 månader efter att prövningsprodukten avbrutits (eller längre om så krävs enligt lokala krav), även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

    * Sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Obs: Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

11. Deltagaren är villig att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
12. Deltagaren förstår och undertecknar frivilligt ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer utförs.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med icke-squamös histologi har känd eller okänd sensibiliserande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och/eller anaplastisk lymfomkinaspositiv (ALK) mutation. Obs: Deltagare med skivepitelhistologi och okänd EGFR- och ALK-mutationsstatus är berättigade.
2. Deltagaren har fått mer än en behandlingslinje för sjukdom i stadium IIIB eller IV
3. Deltagaren har tidigare behandlats med azacitidin (valfri formulering), decitabin eller något annat hypometylerande medel.

4. Deltagaren har tidigare fått behandling med något annat anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-medel eller en antikropp som riktar sig mot andra immunreglerande receptorer eller mekanismer, inklusive deltagande i någon annan pembrolizumabstudie och behandling med pembrolizumab.

   a. Exempel på sådana antikroppar inkluderar (men är inte begränsade till) antikroppar mot indolamin 2,3-dioxygenas (IDO), PD-L1, IL-2R, glukokortikoid-inducerad tumörnekrosfaktorreceptor (GITR).

5. Deltagaren har haft en tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
6. Deltagaren deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor före administrering av pembrolizumab och CC-486
7. Deltagaren har tidigare haft en allvarlig överkänslighetsreaktion mot en annan monoklonal antikropp (mAb).
8. Deltagaren har en känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin, mannitol eller någon annan ingrediens som används vid tillverkningen av CC-486 (se Azacitidin IB).
9. Deltagaren har genomgått strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation
10. Deltagaren har fått strålbehandling mot lungan som är > 30 Gy inom 6 månader efter den första dosen av försöksbehandlingen
11. Deltagaren har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna.
12. Deltagaren har inte återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av tidigare anticancerterapi, strålning eller större operation/betydande trauma.
13. Deltagaren har en aktiv infektion som kräver terapi.
14. Deltagaren har genomgått en allogen vävnad/fast organranplantation.
15. Deltagaren har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (t.ex. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
16. Deltagaren har känt aktiv Hepatit B, Hepatit C eller tuberkulos. Aktiv hepatit B definieras som ett känt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt resultat av hepatit C-antikroppar och kända kvantitativa ribonukleinsyra (RNA) för Hepatit C-virus (HCV) som är större än analysens nedre detektionsgränser.
17. Deltagaren har haft någon annan malignitet inom 5 år före randomiseringen, med undantag för adekvat behandlad in situ-karcinom i livmoderhalsen, livmodern eller icke-melanomatös hudcancer (all behandling borde ha avslutats 6 månader före inskrivning).
18. Deltagaren har en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), celiaki (dvs sprue), tidigare gastrectomy eller övre tarmborttagning, eller någon annan gastrointestinal störning eller defekt som skulle störa absorption, distribution, metabolism , eller utsöndring av IP och/eller predisponera deltagaren för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet.
19. Deltagaren har ihållande diarré eller kliniskt signifikant malabsorptionssyndrom eller känd subakut tarmobstruktion ≥ grad 2, trots medicinsk behandling
20. Deltagaren har haft betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna inklusive instabil angina eller angina som kräver kirurgisk eller medicinsk intervention, signifikant hjärtarytmi eller New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4 hjärtsvikt.
21. Deltagaren har en historia av interstitiell lungsjukdom (ILD) ELLER en historia av pneumonit som har krävt orala eller IV steroider. Deltagare vars pneumonit enbart var ett resultat av strålbehandling för deras NSCLC skulle inte uteslutas från studien om de inte fick orala/iv-steroider för att hantera pneumoniten.
22. Deltagaren har en känd historia eller aktuell diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV), oavsett behandlingsstatus.
23. Deltagaren har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien (t.ex. kronisk pankreatit, etc.).
24. Deltagare med okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med kontrollerade och asymtomatiska CNS-metastaser kan delta i denna studie. Patienten måste ha genomfört någon tidigare behandling för CNS-metastaser (måste inkludera strålbehandling och/eller kirurgi) ≥ 28 dagar (≥ 14 dagar för stereotaktisk strålkirurgi) och bör, om den är på kortikosteroidbehandling, få en stabil dos på högst 4 mg /d dexametason (eller motsvarande antiinflammatorisk styrka av en annan kortikosteroid) i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas). Patienter får inte få kortikosteroider för hjärnmetastaser.
25. Deltagaren har inte återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤ 1) av tidigare anticancerterapi, strålning eller större operation/betydande trauma (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för deltagarna efter utredarens gottfinnande).
26. Deltagaren har en nedsatt förmåga att svälja oral medicin.
27. Deltagaren är gravid eller ammar.
28. Deltagaren har något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
29. Deltagaren är eller har en omedelbar familjemedlem (make/maka eller barn) som är undersökningsplats eller sponsrar personal som är direkt involverad i denna prövning, såvida inte ett eventuellt godkännande av institutionell granskningsnämnd (IRB) (av ordförande eller utsedd) ger undantag från detta kriterium för en specifika deltagare.