Studie bezpečnosti a účinnosti CC-486 s MK-3475 k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. V době podpisu informovaného souhlasu je účastníkovi ≥ 18 let.
2. Účastník má histologicky nebo cytologicky potvrzený skvamózní nebo neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
3. Účastník má stadium IIIB nebo IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7. vydání [Edge, 2009]) a byl předléčen pouze jednou systémovou chemoterapií na bázi platiny.
4. Účastník poskytl formalínem fixovaný vzorek nádorové tkáně z biopsie nádorové léze buď v době nebo po stanovení diagnózy metastatického onemocnění a z místa, které nebylo dříve ozářeno, aby se vyhodnotil protein známý jako ligand programované smrti 1 (PD-L1). Jemné aspiráty, endobronchiální ultrazvuk (EBUS) nebo buněčné bloky nejsou přijatelné. Je nutná jehlová nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň. Archivní tkáň může být přijatelná. Přednost se dává předložení bloků vzorků nádorové tkáně fixovaných ve formalínu fixovaných v parafínu; pokud předkládáte nebarvená sklíčka, měla by být čerstvě nařezána a předložena testovací laboratoři do 14 dnů od data nařezání na místě, jinak bude požadován nový vzorek.
5. Účastník má rentgenologicky zdokumentované měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1).
6. Účastník má výkonnostní stav Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

7. Účastník má adekvátní orgánové funkce, o čemž svědčí následující:

   1. Aspartátaminotransferáza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT), sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo ≤ 5 x ULN rozsah, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   4. Draslík v normálním rozmezí nebo upravitelný suplementy

8. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí následující:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9 buněk/l
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 10^9 buněk/l
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   5. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

9. Žena ve fertilním věku (FCBP) (definovaná jako sexuálně zralá žena, která 1) neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo 2) pokud je ≥ 45 let nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců), musí:

   1. Před zahájením studijní terapie si udělejte dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím. Musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že účastník praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
   2. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci* od heterosexuálních kontaktů (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním dvou účinných metod antikoncepce a být schopen je bez přerušení dodržovat 28 dní před zahájením IP během studijní terapie ( včetně přerušení dávkování) a po dobu 120 dnů po přerušení (nebo déle, pokud to vyžadují místní požadavky) studované terapie. Tyto dvě metody antikoncepce mohou být buď dvě bariérové ​​metody nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k zabránění těhotenství.

10. Mužští účastníci musí praktikovat skutečnou abstinenci* (která musí být kontrolována na měsíční bázi) nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a alespoň po dobu 3 měsíce po vysazení hodnoceného přípravku (nebo déle, pokud to vyžadují místní požadavky), i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

    * Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

11. Účastník je ochoten dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
12. Účastník rozumí a dobrovolně podepisuje dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s neskvamózní histologií mají známou nebo neznámou mutaci senzibilizujícího receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a/nebo pozitivní kinázu anaplastického lymfomu (ALK). Poznámka: Způsobilí jsou účastníci se skvamózní histologií a neznámým mutačním stavem EGFR a ALK.
2. Účastník dostal více než jednu linii terapie pro onemocnění stadia IIIB nebo IV
3. Účastník byl dříve léčen azacitidinem (jakákoli formulace), decitabinem nebo jakýmkoli jiným hypomethylačním činidlem.

4. Účastník byl předtím léčen jakýmkoli jiným anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 činidlem nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismus, včetně účasti v jakékoli jiné studii s pembrolizumabem a léčby pembrolizumabem.

   A. Příklady takových protilátek zahrnují (ale nejsou omezeny na) protilátky proti indolamin 2,3-dioxygenáze (IDO), PD-L1, IL-2R, receptoru glukokortikoidy indukovaného tumor nekrotizujícího faktoru (GITR).

5. Účastník měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
6. Účastník se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před podáním pembrolizumabu a CC-486
7. Účastník měl předchozí závažnou hypersenzitivní reakci na jinou monoklonální protilátku (mAb).
8. Účastník má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na azacitidin, mannitol nebo jakoukoli jinou složku používanou při výrobě CC-486 (viz Azacitidin IB).
9. Účastník měl radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci
10. Účastník dostal radiační terapii do plic, která je > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky zkušební léčby
11. Účastník byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
12. Účastník se nezotavil z akutních toxických účinků předchozí protirakovinné terapie, ozařování nebo velkého chirurgického zákroku/závažného traumatu.
13. Účastník má aktivní infekci vyžadující terapii.
14. Účastník měl alogenetickou tkáňovou/pevnou transplantaci orgánů.
15. Účastník má aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledních 2 letech vyžádalo systémovou léčbu (např. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
16. Účastník má známou aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo tuberkulózu. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem protilátek proti hepatitidě C a známými kvantitativními výsledky ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
17. Účastník měl během 5 let před randomizací jakoukoli jinou malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, dělohy nebo nemelanomatózního kožního karcinomu (jehož veškerá léčba měla být dokončena 6 měsíců před zařazením).
18. Účastník má v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakii (tj. sprue), předchozí gastrektomii nebo odstranění horního střeva nebo jakoukoli jinou gastrointestinální poruchu nebo defekt, který by narušoval vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování IP a/nebo predisponují účastníka ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity.
19. Účastník má přetrvávající průjem nebo klinicky významný malabsorpční syndrom nebo známou subakutní střevní obstrukci ≥ 2. stupně, a to i přes lékařskou péči
20. Účastník měl významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců včetně nestabilní anginy pectoris nebo anginy pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok, významné srdeční arytmie nebo městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA).
21. Účastník má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění (ILD) NEBO v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy. Účastníci, jejichž pneumonitida byla pouze důsledkem radiační terapie jejich NSCLC, nebudou ze studie vyloučeni, pokud nedostanou perorální/IV steroidy k léčbě pneumonitidy.
22. Účastník má známou anamnézu nebo současnou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) bez ohledu na stav léčby.
23. Účastník má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii (např. chronická pankreatitida atd.).
24. Účastník s nekontrolovanými nebo symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou Této studie se mohou zúčastnit účastníci s kontrolovanými a asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS (musí zahrnovat radioterapii a/nebo chirurgický zákrok) ≥ 28 dní (≥ 14 dní pro stereotaktickou radiochirurgii) a pokud je na léčbě kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku ne vyšší než 4 mg /d dexamethason (nebo ekvivalentní protizánětlivá účinnost jiného kortikosteroidu) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby). Pacienti nesmí dostávat kortikosteroidy pro mozkové metastázy.
25. Účastník se nezotavil z akutních toxických účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤ 1) předchozí protinádorové terapie, ozařování nebo velkého chirurgického zákroku/významného traumatu (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro účastníky podle uvážení vyšetřovatele).
26. Účastník má sníženou schopnost polykat perorální léky.
27. Účastnice je těhotná nebo kojí.
28. Účastník má jakoukoli podmínku, která ztěžuje schopnost interpretovat data ze studie.
29. Účastníkem je nebo má nejbližší rodinný příslušník (manžel nebo děti), který je pracovníkem výzkumného místa nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud nebude udělen budoucí souhlas Institucionální revizní rady (IRB) (předsedou nebo zmocněnou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétního účastníka.