Estudio de seguridad y eficacia de CC-486 con MK-3475 para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. El participante tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. El participante tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) escamoso o no escamoso confirmado histológica o citológicamente.
3. El participante tiene NSCLC en estadio IIIB o IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7th edition [Edge, 2009]) y recibió tratamiento previo con solo 1 quimioterapia sistémica previa basada en platino.
4. El participante ha proporcionado una muestra de tejido tumoral fijada con formalina de una biopsia de una lesión tumoral en el momento o después de que se haya realizado el diagnóstico de enfermedad metastásica y de un sitio no irradiado previamente para evaluar una proteína conocida como ligando de muerte programada 1 (PD-L1) estado. No son aceptables los aspirados con aguja fina, la ecografía endobronquial (EBUS) o los bloques de células. Se requieren biopsias con aguja o por escisión, o tejido resecado. El tejido de archivo puede ser aceptable. Se prefiere el envío de bloques de muestras de tejido tumoral embebidos en parafina y fijados con formalina; si envía portaobjetos sin teñir, los portaobjetos deben estar recién cortados y enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días posteriores a la fecha de corte del portaobjetos del sitio; de lo contrario, se solicitará una nueva muestra.
5. El participante tiene una enfermedad medible documentada radiográficamente, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).
6. El participante tiene un estado funcional del Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

7. El participante tiene funciones orgánicas adecuadas, evidenciadas por lo siguiente:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior del rango normal (LSN), o ≤ 5 x rango ULN si hay metástasis hepática
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   3. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   4. Potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos

8. El participante tiene una función adecuada de la médula ósea, evidenciada por lo siguiente:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9 células/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9 células/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   5. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

9. Mujer en edad fértil (FCBP) (definida como una mujer sexualmente madura que 1) no se ha sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o, 2) si tiene ≥ 45 años no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores) debe:

   1. Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el participante practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.
   2. O comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o estar de acuerdo en usar y ser capaz de cumplir con dos métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción, 28 días antes de comenzar IP, durante la terapia del estudio ( incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 120 días después de la interrupción (o más si lo requieren los requisitos locales) de la terapia del estudio. Los dos métodos anticonceptivos pueden ser dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo.

10. Los participantes masculinos deben practicar una verdadera abstinencia* (que debe revisarse mensualmente) o aceptar el uso de un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 3 meses después de la suspensión del producto en investigación (o más si así lo exigen los requisitos locales), incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.

    * La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. Nota: La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

11. El participante está dispuesto a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
12. El participante comprende y firma voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los participantes con histología no escamosa tienen mutación conocida o desconocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico sensibilizante (EGFR) y/o linfoma anaplásico cinasa positiva (ALK). Nota: Los participantes con histología escamosa y estado mutacional desconocido de EGFR y ALK son elegibles.
2. El participante ha recibido más de una línea de terapia para la enfermedad en estadio IIIB o IV
3. El participante ha sido tratado previamente con azacitidina (cualquier formulación), decitabina o cualquier otro agente hipometilante.

4. El participante ha recibido terapia previa con cualquier otro agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo dirigido a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores, incluida la participación en cualquier otro ensayo de pembrolizumab y tratamiento con pembrolizumab.

   una. Los ejemplos de dichos anticuerpos incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos contra la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), PD-L1, IL-2R, receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR).

5. El participante ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
6. El participante participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de pembrolizumab y CC-486
7. El participante tiene una reacción de hipersensibilidad severa previa a otro anticuerpo monoclonal (mAb).
8. El participante tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a la azacitidina, el manitol o cualquier otro ingrediente utilizado en la fabricación de CC-486 (ver Azacitidina IB).
9. El participante ha recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación
10. El participante ha recibido radioterapia al pulmón que es > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
11. El participante ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio del tratamiento planificado. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
12. El participante no se ha recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa, radiación o cirugía mayor/trauma significativo.
13. El participante tiene una infección activa que requiere terapia.
14. El participante ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
15. El participante tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
16. El participante tiene hepatitis B activa conocida, hepatitis C o tuberculosis. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido de HBsAg. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
17. El participante ha tenido cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, útero o cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente (cuyo tratamiento debería haberse completado 6 meses antes de la inscripción).
18. El participante tiene antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que podría interferir con la absorción, distribución, metabolismo , o excreción de la IP y/o predisponer al participante a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
19. El participante tiene diarrea persistente o síndrome de malabsorción clínicamente significativo u obstrucción intestinal subaguda conocida ≥ Grado 2, a pesar del tratamiento médico
20. El participante tiene una enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, incluida angina inestable o angina que requiere intervención quirúrgica o médica, arritmia cardíaca significativa o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA).
21. El participante tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) O antecedentes de neumonitis que ha requerido esteroides orales o intravenosos. Los participantes cuya neumonitis fue únicamente como resultado de la radioterapia para su NSCLC no serían excluidos del estudio a menos que recibieran esteroides orales/IV para controlar la neumonitis.
22. El participante tiene un historial conocido o un diagnóstico actual de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), independientemente del estado del tratamiento.
23. El participante tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico (p. ej., pancreatitis crónica, etc.).
24. Participante con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no controladas y/o meningitis carcinomatosa Los participantes con metástasis del SNC controladas y asintomáticas pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC (debe incluir radioterapia y/o cirugía) ≥ 28 días (≥ 14 días para radiocirugía estereotáctica) y, si recibe terapia con corticosteroides, debe recibir una dosis estable de no más de 4 mg /d dexametasona (o potencia antiinflamatoria equivalente de otro corticosteroide) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio). Los pacientes no deben estar recibiendo corticosteroides para metástasis cerebrales.
25. El participante no se ha recuperado de los efectos tóxicos agudos (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado ≤ 1) de terapia anticancerígena previa, radiación o cirugía mayor/trauma significativo (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para los participantes a discreción del Investigador).
26. El participante tiene una capacidad limitada para tragar medicamentos orales.
27. La participante está embarazada o amamantando.
28. El participante tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
29. El participante es o tiene un familiar inmediato (cónyuge o hijos) que es personal del sitio de investigación o del patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que se dé la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) prospectiva (por el presidente o la persona designada) que permita la excepción a este criterio para un participante específico.