Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von CC-486 mit MK-3475 zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt.
2. Der Teilnehmer hat histologisch oder zytologisch bestätigten Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).
3. Der Teilnehmer hat NSCLC im Stadium IIIB oder IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7. Auflage [Edge, 2009]) und wurde mit nur einer vorherigen systemischen platinbasierten Chemotherapie vorbehandelt.
4. Der Teilnehmer hat eine mit Formalin fixierte Tumorgewebeprobe aus einer Biopsie einer Tumorläsion entweder zum Zeitpunkt oder nach der Diagnose einer metastasierten Erkrankung und von einer zuvor nicht bestrahlten Stelle zur Untersuchung auf ein Protein, das als programmierter Todesligand 1 bekannt ist, bereitgestellt (PD-L1)-Status. Feinnadelaspirate, endobronchialer Ultraschall (EBUS) oder Zellblöcke sind nicht akzeptabel. Nadel- oder Exzisionsbiopsien oder reseziertes Gewebe sind erforderlich. Archivgewebe kann akzeptabel sein. Die Einreichung von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorgewebeprobenblöcken wird bevorzugt; Wenn Sie ungefärbte Objektträger einsenden, sollten die Objektträger frisch geschnitten und innerhalb von 14 Tagen nach dem Schnittdatum der Objektträger an das Testlabor gesendet werden, andernfalls wird eine neue Probe angefordert.
5. Der Teilnehmer hat eine röntgenologisch dokumentierte messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
6. Der Teilnehmer hat einen Leistungsstatus der Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

7. Der Teilnehmer hat angemessene Organfunktionen, die durch Folgendes nachgewiesen werden:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder ≤ 5 x ULN-Bereich, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar

8. Der Teilnehmer hat eine ausreichende Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch Folgendes:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9 Zellen/l
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9 Zellen/l
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   4. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
   5. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

9. Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) (definiert als geschlechtsreife Frau, die 1) sich keiner Hysterektomie (chirurgische Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Ovarektomie (chirurgische Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen hat oder 2) ≥ 45 Jahre alt ist seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte), muss:

   1. Führen Sie vor Beginn der Studientherapie zwei negative Schwangerschaftstests durch, die vom Prüfarzt bestätigt wurden. Sie muss einem fortlaufenden Schwangerschaftstest während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn der Teilnehmer wahre Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
   2. Verpflichten Sie sich entweder zur echten Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft werden müssen) oder stimmen Sie der Anwendung zu und können Sie zwei wirksame Verhütungsmethoden ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der IP während der Studientherapie anwenden ( einschließlich Einnahmeunterbrechungen) und für 120 Tage nach Absetzen (oder länger, falls aufgrund lokaler Anforderungen erforderlich) der Studientherapie. Die beiden Verhütungsmethoden können entweder zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung sein.

10. Männliche Teilnehmer müssen echte Abstinenz* praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder der Verwendung eines Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für mindestens zustimmen 3 Monate nach Absetzen des Prüfpräparats (oder länger, falls dies aufgrund lokaler Anforderungen erforderlich ist), selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

    * Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht. Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

11. Der Teilnehmer ist bereit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
12. Der Teilnehmer versteht und unterzeichnet freiwillig ein Einverständniserklärungsdokument, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit nicht-plattenepithelialer Histologie haben eine bekannte oder unbekannte Mutation des sensibilisierenden epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und/oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK). Hinweis: Teilnehmer mit Plattenepithel-Histologie und unbekanntem EGFR- und ALK-Mutationsstatus sind teilnahmeberechtigt.
2. Der Teilnehmer hat mehr als eine Therapielinie für die Erkrankung im Stadium IIIB oder IV erhalten
3. Der Teilnehmer wurde zuvor mit Azacitidin (jeder Formulierung), Decitabin oder einem anderen hypomethylierenden Mittel behandelt.

4. Der Teilnehmer hat zuvor eine Therapie mit einem anderen Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder einem Antikörper erhalten, der auf andere immunregulatorische Rezeptoren oder Mechanismen abzielt, einschließlich der Teilnahme an einer anderen Pembrolizumab-Studie und Behandlung mit Pembrolizumab.

   a. Beispiele für solche Antikörper umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) Antikörper gegen Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO), PD-L1, IL-2R, Glucocorticoid-induzierten Tumornekrosefaktor-Rezeptor (GITR).

5. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder der sich nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
6. Der Teilnehmer nimmt derzeit teil und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von Pembrolizumab und CC-486 ein Prüfpräparat verwendet
7. Der Teilnehmer hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen monoklonalen Antikörper (mAb).
8. Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Azacitidin, Mannitol oder einen anderen Inhaltsstoff, der bei der Herstellung von CC-486 verwendet wird (siehe Azacitidin IB).
9. Der Teilnehmer hatte eine Strahlentherapie von ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung
10. Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie der Lunge mit > 30 Gy erhalten
11. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
12. Der Teilnehmer hat sich nicht von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie, Bestrahlung oder größeren Operation/signifikanten Traumas erholt.
13. Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert.
14. Der Teilnehmer hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
15. Der Teilnehmer hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (z. B. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
16. Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder Tuberkulose. Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekanntes positives HBsAg-Ergebnis. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnis und bekannte quantitative Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen.
17. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung eine andere bösartige Erkrankung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, des Uterus oder des nicht-melanomatösen Hautkrebses (deren gesamte Behandlung 6 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen sein sollte).
18. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte mit entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (z. B. Sprue), früherer Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder anderen gastrointestinalen Störungen oder Defekten, die die Absorption, Verteilung und den Stoffwechsel beeinträchtigen würden oder Ausscheidung des IP und/oder prädisponieren den Teilnehmer für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität.
19. Der Teilnehmer hat trotz medizinischer Behandlung anhaltenden Durchfall oder ein klinisch signifikantes Malabsorptionssyndrom oder einen bekannten subakuten Darmverschluss ≥ Grad 2
20. Der Teilnehmer hat innerhalb der letzten 6 Monate eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder Angina pectoris, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert, signifikante Herzrhythmusstörungen oder dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4.
21. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) ODER eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erfordert hat. Teilnehmer, deren Pneumonitis ausschließlich auf eine Strahlentherapie ihres NSCLC zurückzuführen war, wurden nicht von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie erhielten orale/i.v. Steroide zur Behandlung der Pneumonitis.
22. Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), unabhängig vom Behandlungsstatus.
23. Der Teilnehmer hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde (z. B. chronische Pankreatitis usw.).
24. Teilnehmer mit unkontrollierten oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis Teilnehmer mit kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen können an dieser Studie teilnehmen. Der Patient muss ≥ 28 Tage (≥ 14 Tage bei stereotaktischer Radiochirurgie) eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen abgeschlossen haben (muss eine Strahlentherapie und/oder einen chirurgischen Eingriff umfassen) und sollte, wenn er eine Kortikosteroidtherapie erhält, eine stabile Dosis von nicht mehr als 4 mg erhalten /d Dexamethason (oder eine gleichwertige entzündungshemmende Potenz eines anderen Kortikosteroids) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung). Patienten dürfen keine Kortikosteroide für Hirnmetastasen erhalten.
25. Der Teilnehmer hat sich nicht von den akuten toxischen Wirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤ 1) einer vorherigen Krebstherapie, Bestrahlung oder größeren Operation/signifikanten Traumas erholt (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für die Teilnehmer angesehen werden). nach Ermessen des Ermittlers).
26. Der Teilnehmer hat eine eingeschränkte Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
27. Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt.
28. Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die die Fähigkeit zur Interpretation von Daten aus der Studie beeinträchtigt.
29. Der Teilnehmer ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (Ehepartner oder Kinder), das Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist, die direkt an dieser Studie beteiligt sind, es sei denn, es wird eine prospektive Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt, die eine Ausnahme von diesem Kriterium für a bestimmten Teilnehmer.