Studio sulla sicurezza e l'efficacia di CC-486 con MK-3475 per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. - Il partecipante ha un carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso o non squamoso (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente.
3. - Il partecipante ha NSCLC in stadio IIIB o IV (Manuale di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7a edizione [Edge, 2009]) ed è stato pretrattato con solo 1 precedente chemioterapia sistemica a base di platino.
4. Il partecipante ha fornito un campione di tessuto tumorale fissato in formalina da una biopsia di una lesione tumorale al momento o dopo che è stata effettuata la diagnosi di malattia metastatica e da un sito non precedentemente irradiato per valutare una proteina nota come ligando della morte programmata 1 (PD-L1). Gli aspirati con ago sottile, l'ecografia endobronchiale (EBUS) oi blocchi cellulari non sono accettabili. Sono necessarie biopsie con ago o escissione o tessuto resecato. Il tessuto d'archivio può essere accettabile. È preferibile la presentazione di blocchi di campioni di tessuto tumorale inclusi in paraffina fissati in formalina; se si inviano vetrini non colorati, i vetrini devono essere appena tagliati e inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data di sezionamento del vetrino nel sito, altrimenti verrà richiesto un nuovo campione.
5. - Il partecipante ha una malattia misurabile documentata radiograficamente, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1).
6. Il partecipante ha un performance status ECOG (Eastern Cancer Oncology Group) da 0 a 1.

7. Il partecipante ha funzioni organiche adeguate, evidenziate da quanto segue:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT), transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore dell'intervallo normale (ULN) o ≤ 5 x intervallo ULN se sono presenti metastasi epatiche
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
   3. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   4. Potassio nella norma o correggibile con integratori

8. Il partecipante ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo, evidenziato da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 cellule/L
   2. Piastrine ≥ 100 x 10^9 cellule/L
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   5. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

9. Donna in età fertile (FCBP) (definita come una donna sessualmente matura che 1) non ha subito un'isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o, 2) se ≥ 45 anni non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi) deve:

   1. Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo Sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Questo vale anche se il partecipante pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.
   2. Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare due efficaci metodi di contraccezione senza interruzione, 28 giorni prima dell'inizio dell'IP, durante la terapia in studio ( comprese le interruzioni della dose) e per 120 giorni dopo l'interruzione (o più a lungo se richiesto dai requisiti locali) della terapia in studio. I due metodi di contraccezione possono essere due metodi di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza.

10. I partecipanti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza* (che deve essere riesaminata su base mensile) o accettare l'uso di un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del prodotto sperimentale (o più a lungo se richiesto dai requisiti locali), anche se è stato sottoposto con successo a vasectomia.

    * La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. Nota: l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

11. - Il partecipante è disposto ad aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.
12. - Il partecipante comprende e firma volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

1. - I partecipanti con istologia non squamosa presentano una mutazione nota o sconosciuta del recettore del fattore di crescita epidermico sensibilizzante (EGFR) e/o una mutazione positiva per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Nota: i partecipanti con istologia squamosa e stato mutazionale EGFR e ALK sconosciuto sono idonei.
2. - Il partecipante ha ricevuto più di una linea di terapia per la malattia in stadio IIIB o IV
3. Il partecipante è stato precedentemente trattato con azacitidina (qualsiasi formulazione), decitabina o qualsiasi altro agente ipometilante.

4. - Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia con qualsiasi altro agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo mirato ad altri recettori o meccanismi immunoregolatori, inclusa la partecipazione a qualsiasi altro studio con pembrolizumab e trattamento con pembrolizumab.

   un. Esempi di tali anticorpi includono (ma non sono limitati a) anticorpi contro l'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), PD-L1, IL-2R, recettore del fattore di necrosi tumorale indotto da glucocorticoidi (GITR).

5. - Il partecipante ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
6. - Il partecipante sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione di pembrolizumab e CC-486
7. - Il partecipante ha una precedente reazione di ipersensibilità grave a un altro anticorpo monoclonale (mAb).
8. - Il partecipante ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina, al mannitolo o a qualsiasi altro ingrediente utilizzato nella produzione di CC-486 (vedere Azacitidina IB).
9. - Il partecipante ha avuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione
10. - Il partecipante ha ricevuto radioterapia al polmone che è> 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova
11. - Il partecipante ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
12. - Il partecipante non si è ripreso dagli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali, radiazioni o interventi chirurgici importanti/traumi significativi.
13. Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede terapia.
14. - Il partecipante ha avuto un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
15. - Il partecipante ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (p. es., con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
16. Il partecipante ha conosciuto l'epatite B attiva, l'epatite C o la tubercolosi. L'epatite B attiva è definita come un risultato HBsAg positivo noto. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per l'anticorpo dell'epatite C e da risultati quantitativi noti dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
17. - Il partecipante ha avuto qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero o del cancro della pelle non melanomatoso (tutti i trattamenti dovrebbero essere stati completati 6 mesi prima dell'arruolamento).
18. - Il partecipante ha una storia di malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo , o l'escrezione dell'IP e/o predispone il partecipante ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.
19. Il partecipante ha diarrea persistente o sindrome da malassorbimento clinicamente significativa o ostruzione intestinale subacuta nota ≥ Grado 2, nonostante la gestione medica
20. - Il partecipante ha una significativa malattia cardiaca attiva nei 6 mesi precedenti, inclusa angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico, aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
21. - Il partecipante ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) OPPURE una storia di polmonite che ha richiesto steroidi per via orale o IV. I partecipanti la cui polmonite era esclusivamente il risultato della radioterapia per il loro NSCLC non sarebbero esclusi dallo studio a meno che non ricevessero steroidi per via orale/IV per gestire la polmonite.
22. - Il partecipante ha una storia nota o una diagnosi attuale di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), indipendentemente dallo stato del trattamento.
23. - Il partecipante presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad es. pancreatite cronica, ecc.).
24. Partecipante con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate o sintomatiche e/o meningite carcinomatosa I partecipanti con metastasi del SNC controllate e asintomatiche possono partecipare a questo studio. Il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC (deve includere radioterapia e/o intervento chirurgico) ≥ 28 giorni (≥ 14 giorni per radiochirurgia stereotassica) e, se in terapia con corticosteroidi, deve ricevere una dose stabile non superiore a 4 mg /d desametasone (o potenza antinfiammatoria equivalente di un altro corticosteroide) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). I pazienti non devono ricevere corticosteroidi per le metastasi cerebrali.
25. Il partecipante non si è ripreso dagli effetti tossici acuti (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] ≤ 1) della precedente terapia antitumorale, radioterapia o intervento chirurgico importante/trauma significativo (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza dei partecipanti a discrezione dell'investigatore).
26. Il partecipante ha una ridotta capacità di deglutire i farmaci per via orale.
27. La partecipante è incinta o sta allattando.
28. - Il partecipante ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dallo studio.
29. Il partecipante è o ha un parente stretto (coniuge o figli) che è il centro di sperimentazione o sponsorizza il personale direttamente coinvolto in questo studio, a meno che non venga concessa l'approvazione dell'Institutional Review Board (IRB) (da parte del presidente o designato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un specifico partecipante.