Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van CC-486 met MK-3475 voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer is ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
2. Deelnemer heeft histologisch of cytologisch bevestigde plaveiselcel of niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
3. Deelnemer heeft stadium IIIB of IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7e editie [Edge, 2009]) en is voorbehandeld met slechts 1 eerdere systemische chemotherapie op basis van platina.
4. Deelnemer heeft een met formaline gefixeerd tumorweefselmonster verstrekt van een biopsie van een tumorlaesie, ofwel op het moment van of nadat de diagnose van gemetastaseerde ziekte is gesteld en van een plaats die niet eerder is bestraald om te beoordelen op een eiwit dat bekend staat als Programmed death-ligand 1 (PD-L1)-status. Fijne naaldaspiraties, endobronchiale echografie (EBUS) of celblokken zijn niet acceptabel. Naald- of excisiebiopten of gereseceerd weefsel zijn vereist. Archiefmateriaal kan acceptabel zijn. Indiening van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde monsterblokken van tumorweefsel heeft de voorkeur; als ongekleurde objectglaasjes worden ingediend, moeten de objectglaasjes vers worden uitgesneden en binnen 14 dagen na de snijdatum van het objectglaasje naar het testlaboratorium worden gestuurd, anders wordt er om een ​​nieuw exemplaar gevraagd.
5. Deelnemer heeft radiografisch gedocumenteerde meetbare ziekte, volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1).
6. Deelnemer heeft een prestatiestatus van de Eastern Cancer Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1.

7. Deelnemer beschikt over adequate orgaanfuncties, wat blijkt uit het volgende:

   1. Aspartaataminotransferase (AST), serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT), alanineaminotransferase (ALT), serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x bovengrens van het normale bereik (ULN), of ≤ 5 x ULN-bereik indien levermetastasen aanwezig zijn
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   4. Kalium binnen normaal bereik, of corrigeerbaar met supplementen

8. De deelnemer heeft een adequate beenmergfunctie, wat blijkt uit het volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9 cellen/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9 cellen/L
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   5. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

9. Vrouw die zwanger kan worden (FCBP) (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die 1) geen hysterectomie (de chirurgische verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (de chirurgische verwijdering van beide eierstokken) heeft ondergaan, of 2) indien ≥ 45 jaar oud gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde) moet:

   1. Zorg voor twee negatieve zwangerschapstesten zoals geverifieerd door de onderzoeker voordat u met de studietherapie begint. Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Dit geldt ook als de deelnemer echte onthouding* beoefent van heteroseksueel contact.
   2. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding* van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld) of stemt u in met het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden zonder onderbreking, 28 dagen voorafgaand aan het starten van IP, tijdens de studietherapie ( inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 120 dagen na stopzetting (of langer indien vereist door lokale vereisten) van de studietherapie. De twee anticonceptiemethoden kunnen twee barrièremethoden zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen.

10. Mannelijke deelnemers moeten echte onthouding* beoefenen (wat maandelijks moet worden herzien) of akkoord gaan met het gebruik van een condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van het onderzoeksproduct (of langer indien vereist door lokale vereisten), zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

    * Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Opmerking: Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

11. De deelnemer is bereid zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
12. De deelnemer begrijpt en ondertekent vrijwillig een document voor geïnformeerde toestemming voordat er studiegerelateerde beoordelingen of procedures worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met niet-squameuze histologie hebben bekende of onbekende sensibiliserende epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en/of anaplastische lymfoomkinasepositieve (ALK) mutatie. Opmerking: deelnemers met plaveiselcelhistologie en onbekende EGFR- en ALK-mutatiestatus komen in aanmerking.
2. Deelnemer heeft meer dan één therapielijn gekregen voor ziekte in stadium IIIB of IV
3. De deelnemer is eerder behandeld met azacitidine (elke formulering), decitabine of een ander hypomethylerend middel.

4. Deelnemer is eerder behandeld met een ander anti-PD-1-, of PD-L1- of PD-L2-middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen, waaronder deelname aan een ander pembrolizumab-onderzoek en behandeling met pembrolizumab.

   a. Voorbeelden van dergelijke antilichamen omvatten (maar zijn niet beperkt tot) antilichamen tegen indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), PD-L1, IL-2R, glucocorticoïde-geïnduceerde tumornecrosefactorreceptor (GITR).

5. Deelnemer heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
6. Deelnemer neemt momenteel deel en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van pembrolizumab en CC-486
7. Deelnemer heeft eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie gehad op een ander monoklonaal antilichaam (mAb).
8. Deelnemer heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine, mannitol of enig ander ingrediënt dat wordt gebruikt bij de vervaardiging van CC-486 (zie de Azacitidine IB).
9. Deelnemer heeft ≤ 4 weken radiotherapie gehad of beperkte veldstraling voor palliatie
10. Deelnemer heeft binnen 6 maanden na de eerste dosis van de proefbehandeling radiotherapie gekregen van de long > 30 Gy
11. De deelnemer heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend-virusvaccinatie gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
12. Deelnemer is niet hersteld van de acute toxische effecten van eerdere kankertherapie, bestraling of grote operatie/aanzienlijk trauma.
13. Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor therapie nodig is.
14. Deelnemer heeft een allogenetische weefsel-/vaste-orgaantransplantatie ondergaan.
15. Deelnemer heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (bijv. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
16. Deelnemer heeft actieve hepatitis B, hepatitis C of tuberculose gekend. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een bekend positief hepatitis C-antilichaamresultaat en bekende kwantitatieve hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) resultaten die groter zijn dan de onderste detectielimieten van de assay.
17. Deelnemer heeft binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie een andere maligniteit gehad, met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, baarmoeder of niet-melanomateuze huidkanker (waarvan alle behandelingen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving hadden moeten zijn voltooid).
18. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm, of een andere gastro-intestinale aandoening of defect die de absorptie, distributie, metabolisme zou verstoren of uitscheiding van het IP en/of de deelnemer vatbaar maken voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit.
19. Deelnemer heeft aanhoudende diarree of klinisch significant malabsorptiesyndroom of bekende subacute darmobstructie ≥ Graad 2, ondanks medische behandeling
20. Deelnemer heeft in de afgelopen 6 maanden een significante actieve hartaandoening gehad, waaronder onstabiele angina pectoris of angina pectoris waarvoor chirurgische of medische interventie nodig was, significante hartritmestoornissen of congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4.
21. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) OF een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren. Deelnemers bij wie de pneumonitis uitsluitend het gevolg was van bestralingstherapie voor hun NSCLC, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten, tenzij ze orale/IV-steroïden kregen om de pneumonitis te behandelen.
22. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis of actuele diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), ongeacht de behandelingsstatus.
23. Deelnemer heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie (bijv. chronische pancreatitis, enz.).
24. Deelnemer met ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis Deelnemers met gecontroleerde en asymptomatische CZS-metastasen kunnen deelnemen aan deze studie. De patiënt moet een eerdere behandeling voor CZS-metastasen hebben voltooid (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) ≥ 28 dagen (≥ 14 dagen voor stereotactische radiochirurgie) en, indien corticosteroïden worden behandeld, een stabiele dosis van niet meer dan 4 mg krijgen /d dexamethason (of gelijkwaardig ontstekingsremmend vermogen van een andere corticosteroïde) gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling). Patiënten mogen geen corticosteroïden krijgen voor hersenmetastasen.
25. Deelnemer is niet hersteld van de acute toxische effecten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤ 1) van eerdere antikankertherapie, bestraling of grote operatie/significant trauma (behalve alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de deelnemers worden beschouwd) ter beoordeling van de onderzoeker).
26. Deelnemer heeft een verminderd vermogen om orale medicatie door te slikken.
27. Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding.
28. Deelnemer heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren vertroebelt.
29. Deelnemer is of heeft een direct familielid (echtgeno(o)t(e) of kinderen) die onderzoekslocatie is of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij deze studie, tenzij toekomstige goedkeuring door de Institutional Review Board (IRB) (door voorzitter of aangewezen persoon) wordt verleend waardoor een uitzondering op dit criterium wordt gemaakt voor een specifieke deelnemer.