Badanie bezpieczeństwa i skuteczności CC-486 z MK-3475 w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma ukończone 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Uczestnik ma potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
3. Uczestnik ma NSCLC w stadium IIIB lub IV (Podręcznik oceny stopnia zaawansowania American Joint Committee on Cancer [AJCC], wydanie 7 [Edge, 2009]) i był wcześniej leczony tylko 1 ogólnoustrojową chemioterapią opartą na platynie.
4. Uczestnik dostarczył utrwaloną w formalinie próbkę tkanki guza z biopsji zmiany nowotworowej w czasie lub po postawieniu diagnozy choroby przerzutowej oraz z miejsca, które nie było wcześniej napromieniowane w celu oceny białka znanego jako programowana śmierć-ligand 1 (PD-L1). Niedopuszczalne są aspiraty cienkoigłowe, ultrasonografia wewnątrzoskrzelowa (EBUS) lub bloczki komórkowe. Wymagana jest biopsja igłowa lub wycinająca albo wycięta tkanka. Dozwolona może być tkanka archiwalna. Preferowane jest przedłożenie bloków próbek tkanek guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie; w przypadku dostarczenia niewybarwionych szkiełek należy je świeżo wyciąć i dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty pocięcia szkiełek w miejscu, w przeciwnym razie wymagana będzie nowa próbka.
5. Uczestnik ma udokumentowaną radiograficznie mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1).
6. Uczestnik ma status sprawności Wschodniej Grupy Onkologii Onkologicznej (ECOG) od 0 do 1.

7. Uczestnik ma odpowiednie funkcje narządów, o czym świadczą:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
   2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   4. Potas w normalnym zakresie lub możliwy do skorygowania za pomocą suplementów

8. Uczestnik ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczą:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9 komórek/l
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 10^9 komórek/l
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
   5. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

9. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) (zdefiniowana jako dojrzała płciowo kobieta, która 1) nie została poddana histerektomii (chirurgicznemu usunięciu macicy) ani obustronnemu wycięciu jajników (chirurgicznemu usunięciu obu jajników) lub 2) jest w wieku ≥ 45 lat nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy) musi:

   1. Przed rozpoczęciem badanej terapii należy mieć dwa negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza. Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Dotyczy to nawet sytuacji, gdy uczestnik praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.
   2. Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy na 28 dni przed rozpoczęciem IP w trakcie badanej terapii ( łącznie z przerwami w podawaniu) oraz przez 120 dni po odstawieniu (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne wymagania) badanej terapii. Dwie metody antykoncepcji mogą być dwiema metodami mechanicznymi lub metodą barierową i metodą hormonalną, aby zapobiec ciąży.

10. Uczestnicy płci męskiej muszą praktykować prawdziwą abstynencję* (co należy sprawdzać co miesiąc) lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu badanego produktu (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy), nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

    * Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika. Uwaga: Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

11. Uczestnik zgadza się przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.
12. Uczestnik rozumie i dobrowolnie podpisuje dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy z histologią inną niż płaskonabłonkowa mają znaną lub nieznaną mutację uczulającego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i/lub dodatnią mutację kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z histologią płaskonabłonkową i nieznanym statusem mutacji EGFR i ALK.
2. Uczestnik otrzymał więcej niż jedną linię leczenia choroby w stadium IIIB lub IV
3. Uczestnik był wcześniej leczony azacytydyną (dowolną postacią), decytabiną lub jakimkolwiek innym środkiem hipometylującym.

4. Uczestnik otrzymał wcześniej terapię jakimkolwiek innym środkiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2 lub przeciwciałem ukierunkowanym na inne receptory lub mechanizmy immunoregulacyjne, w tym uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu pembrolizumabu i leczeniu pembrolizumabem.

   a. Przykłady takich przeciwciał obejmują (ale nie wyłącznie) przeciwciała przeciwko 2,3-dioksygenazie indoloaminy (IDO), PD-L1, IL-2R, receptorowi czynnika martwicy nowotworu indukowanego glukokortykoidami (GITR).

5. Uczestnik miał wcześniejsze przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopnia 1. lub na początku badania) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
6. Uczestnik obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pembrolizumabu i CC-486
7. U uczestnika wystąpiła wcześniej ciężka reakcja nadwrażliwości na inne przeciwciało monoklonalne (mAb).
8. Uczestnik ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na azacytydynę, mannitol lub jakikolwiek inny składnik użyty do produkcji CC-486 (patrz Azacytydyna IB).
9. Uczestnik miał radioterapię ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego
10. Uczestnik otrzymał radioterapię płuc > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia próbnego
11. Uczestnik otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
12. Uczestnik nie wyzdrowiał po ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, radioterapii lub poważnej operacji/poważnego urazu.
13. Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą leczenia.
14. Uczestnik miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
15. Uczestnik ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
16. Uczestnik ma znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub gruźlicę. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako znany dodatni wynik HBsAg. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i znane ilościowe wyniki kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) większe niż dolne granice wykrywalności testu.
17. Uczestnik miał jakikolwiek inny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, macicy lub nieczerniakowego raka skóry (którego wszystkie leczenie powinno być zakończone 6 miesięcy przed włączeniem).
18. U uczestnika występowały w przeszłości choroby zapalne jelit (np. lub wydalanie IP i/lub predysponują uczestnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej.
19. U uczestnika występuje uporczywa biegunka lub klinicznie istotny zespół złego wchłaniania lub znana podostra niedrożność jelit ≥ 2. stopnia pomimo postępowania medycznego
20. Uczestnik ma istotną czynną chorobę serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym niestabilną dusznicę bolesną lub dusznicę bolesną wymagającą interwencji chirurgicznej lub medycznej, znaczną arytmię serca lub zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA).
21. U uczestnika występowała w przeszłości choroba śródmiąższowa płuc (ILD) LUB zapalenie płuc, które wymagało doustnych lub dożylnych sterydów. Uczestnicy, u których zapalenie płuc było wyłącznie wynikiem radioterapii NSCLC, nie zostaliby wykluczeni z badania, chyba że otrzymali doustne/dożylne sterydy w celu opanowania zapalenia płuc.
22. Uczestnik ma znaną historię lub obecną diagnozę zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), niezależnie od statusu leczenia.
23. Uczestnik cierpi na jakąkolwiek inną współistniejącą poważną i/lub niekontrolowaną chorobę, która w ocenie badacza stanowiłaby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (np. przewlekłe zapalenie trzustki itp.).
24. Uczestnik z niekontrolowanymi lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych W tym badaniu mogą uczestniczyć uczestnicy z kontrolowanymi i bezobjawowymi przerzutami do OUN. Pacjent musi przejść jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przerzutów do OUN (musi obejmować radioterapię i (lub) operację) ≥ 28 dni (≥ 14 dni w przypadku radiochirurgii stereotaktycznej) i, jeśli jest leczony kortykosteroidami, powinien otrzymywać stabilną dawkę nie większą niż 4 mg /d deksametazonu (lub równoważnego działania przeciwzapalnego innego kortykosteroidu) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia). Pacjenci z przerzutami do mózgu nie mogą otrzymywać kortykosteroidów.
25. Uczestnik nie wyzdrowiał po ostrych skutkach toksycznych (stopień ≤ 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, radioterapii lub poważnego zabiegu chirurgicznego/poważnego urazu (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników) według uznania Badacza).
26. Uczestnik ma upośledzoną zdolność połykania leków doustnych.
27. Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią.
28. Uczestnik ma jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
29. Uczestnik jest lub ma członka najbliższej rodziny (małżonka lub dzieci), który jest członkiem personelu ośrodka badawczego lub sponsora bezpośrednio zaangażowanego w to badanie, chyba że zostanie wydana zgoda przyszłej Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej (IRB) (wydanej przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną) dopuszczająca wyjątek od tego kryterium dla konkretny uczestnik.