BrUOG 302:BYL719, Capecitabine and Radiation for Rectal Cancer : Une étude du groupe de recherche en oncologie de l'Université Brown

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome du rectum histologiquement prouvé sans signe de métastases à distance.
• La tumeur doit être cliniquement de stade II (T3-4 N0) ou de stade III (N+). Le stade de la tumeur peut être déterminé par tomodensitométrie, échographie endorectale ou IRM. (Pour les patients recevant une chimiothérapie avant le protocole de chimioradiothérapie, le stade clinique initial s'applique. La TDM/IRM/PET doit être réalisée dans les 2 mois suivant l'entrée dans l'étude pour exclure la progression de la maladie.). Pour la phase d'expansion MTD uniquement : les patients qui sont au stade IV, et chez qui il est prévu d'administrer de la capécitabine et de la radiothérapie puis de subir une résection de leur cancer du rectum, sont également éligibles.
• Maladie mesurable non requise au départ. Les patients sans maladie mesurable peuvent être inscrits tant qu'ils répondent cliniquement aux critères de stade II ou III ou pour la phase d'expansion MTD : également stade IV.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie pelvienne pour un cancer du rectum, ni de radiothérapie pelvienne antérieure pour toute autre tumeur maligne qui empêcherait le patient de recevoir les traitements de radiothérapie requis pour cette étude. (Les patients peuvent recevoir une chimiothérapie néoadjuvante avant la chimioradiothérapie de l'étude)
• Les patients ne doivent pas avoir de malignité invasive concomitante active. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes, y compris le cancer invasif du côlon, sont éligibles s'ils sont considérés par leur médecin comme présentant un faible risque de récidive. Par exemple, les patients atteints d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, d'un mélanome in situ, d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome in situ du côlon ou du rectum qui ont été traités efficacement sont éligibles, même si ces affections ont été diagnostiquées dans les 3 ans précédant à l'inscription.
• Les patients doivent avoir > 18 ans,
• Statut de performance ECOG 0-1
• Numération des neutrophiles > 1 000/µl, plaquettes > 100 000/µl, bilirubine totale < 1,5 x < LSN LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est < 3 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale), ALT < 2,5 xLSN, AST < 2,5xLSN, créatinine <1,5xLSN, glycémie à jeun < 140 mg/dL et HbA1c < 6,4 % (les deux critères doivent être remplis), anémie > 9,0 g/dL. Potassium, calcium et magnésium (corrigés pour l'albumine ) dans les limites de la normale ou < grade 1 s'il n'est pas cliniquement significatif par l'investigateur traitant. RNI < 1,5
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche dans la normale > 50 %
• Consentement éclairé signé et capable de se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.
• QTcF <480 ms
• Les antécédents de diarrhée du patient ont été examinés et le patient a été informé de la possibilité d'une diarrhée induite par le médicament à l'étude et de sa prise en charge. Cela doit être documenté en traitant MD. Voir la section 5 pour les évaluations de base des antécédents de diarrhée du patient.

Critère d'exclusion:

• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de BYL719 (alpelisib)
• Maladie métastatique suspectée ou confirmée, y compris atteinte du SNC. Pour les patients de stade IV : atteinte du SNC.
• Patient présentant un diabète sucré cliniquement manifeste ou un diabète sucré induit par des stéroïdes documenté
• Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients avec une colostomie sont autorisés à moins que la colostomie ne soit pour l'une des raisons exclues ci-dessus.
• Patient qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Patient ayant reçu un traitement systémique dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou, de l'avis des investigateurs, qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes : A. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique i. antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association), cardiomyopathie documentée ii. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) B. infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription C. angine de poitrine instable D. arythmie cardiaque grave non contrôlée E. péricardite symptomatique F. QTcF > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
• Patient qui reçoit actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude. À documenter et à soumettre au BrUOG lors de l'inscription. Veuillez vous référer aux annexes F et G.
• Patient ayant participé à une étude expérimentale antérieure sur le traitement du cancer dans les 30 jours précédant l'inscription. Cela fait référence au traitement et non au suivi.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé. À documenter et à soumettre au BrUOG lors de l'inscription. Eliquis est autorisé.
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants depuis au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament avant l'enregistrement est autorisé ; (Consultez la section Médicaments concomitants, annexes F et G).
• Patient avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patient avec toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par ex. infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments oraux, complications sociales/psychologiques, hépatite chronique active, insuffisance hépatique grave, etc.
• Les patients qui ont d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiqueraient la participation du patient au programme individuel du patient (par ex. infection grave active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle, etc.)
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL). Test de grossesse non requis pour les patientes considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer telles que définies ci-dessous.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de la FSH et/ou de l'œstradiol sont nécessaires pour garantir le statut postménopausique.

• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

  1. Les hommes sexuellement actifs (sauf s'ils ont été stérilisés chirurgicalement au moins 6 mois avant le dépistage) doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander des conseils sur la conservation du sperme. L'utilisation de mousse spermicide est également fortement suggérée avec un préservatif comme autre forme de protection. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. Les hommes doivent être avertis de ne pas donner de sperme pendant qu'ils reçoivent activement un traitement dans le cadre de l'étude.
  2. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les préparations/médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain, la marijuana médicale et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient ne doit pas manger ni boire d'orange de Séville (et de jus), de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, d'hybrides de pamplemousse, de pomelos, de carambole et de jus de canneberge à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée du traitement à l'étude
• Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques <2 semaines avant le jour 1 du médicament à l'étude, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires du traitement. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
• Le patient utilise simultanément d'autres traitements anticancéreux