BrUOG 302:BYL719, kapecitabin a záření pro rektální rakovinu: studie Brown University Oncology Research Group

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázaný adenokarcinom rekta bez známek vzdálených metastáz.
• Nádor musí být klinicky stadia II (T3-4 N0) nebo stadia III (N+). Stádium nádoru lze určit pomocí CT vyšetření, endorektálního ultrazvuku nebo MRI. (Pro pacienty, kteří dostávají chemoterapii před protokolární chemoradiací, platí počáteční klinické stadium. CT/MRI/PET by mělo být provedeno do 2 měsíců od vstupu do studie, aby se vyloučila progrese onemocnění.). Pouze pro fázi rozšíření MTD: způsobilí jsou také pacienti, kteří jsou ve stadiu IV a u kterých je plánováno podání kapecitabinu a ozařování a poté resekce rakoviny rekta.
• Měřitelné onemocnění není na začátku vyžadováno. Mohou být zařazeni pacienti bez měřitelného onemocnění, pokud klinicky splňují kritéria stadia II nebo III nebo pro fázi rozšíření MTD: také stadium IV.
• Pacienti nesměli podstoupit ozařování pánve pro rakovinu konečníku nebo předchozí ozařování pánve pro jakoukoli jinou malignitu, která by pacientovi bránila v podání požadované radiační léčby pro tuto studii. (Pacienti mohou před studiem chemoradiace podstoupit neoadjuvantní chemoterapii)
• Pacienti nesmí mít aktivní souběžnou invazivní malignitu. Pacienti s předchozími zhoubnými nádory, včetně invazivního karcinomu tlustého střeva, jsou způsobilí, pokud jejich lékař usoudí, že mají nízké riziko recidivy. Například pacienti s spinocelulárním nebo bazaliomem kůže, melanomem in situ, karcinomem děložního čípku nebo karcinomem in situ tlustého střeva nebo konečníku, kteří byli účinně léčeni, jsou způsobilí, i když byly tyto stavy diagnostikovány během 3 let před k registraci.
• Pacienti musí být starší 18 let,
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Počet neutrofilů > 1 000/µl, krevní destičky > 100 000/µl, celkový bilirubin < 1,5 x < ULN ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že celkový bilirubin je < 3 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí), ALT < 2,5 xULN, AST < 2,5xULN, kreatinin <1,5xULN, plazmatická glukóza nalačno < 140 mg/dl a HbA1c < 6,4 % (musí být splněna obě kritéria), anémie > 9,0 g/dl. Draslík, vápník a hořčík (upraveno na albumin ) v normálním rozmezí nebo < stupeň 1, pokud ošetřující zkoušející určí, že není klinicky významný. INR < 1,5
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky.
• Ejekční frakce levé komory v rámci normy > 50 %
• Podepsaný informovaný souhlas a je schopen dodržovat studijní a/nebo následné postupy.
• QTcF <480 ms
• Anamnéza průjmu u pacientů byla přezkoumána a pacient byl informován o možném průjmu vyvolaném studovaným lékem a jeho léčbě. To je třeba doložit ošetřujícím MD. Viz bod 5 pro základní hodnocení průjmu v anamnéze pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku BYL719 (alpelisib)
• Podezření nebo potvrzené metastatické onemocnění včetně postižení CNS. U pacientů ve stadiu IV: postižení CNS.
• Pacient s klinicky manifestním diabetes mellitus nebo dokumentovaným steroidy indukovaným diabetes mellitus
• Pacient s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s kolostomiemi jsou povoleni, pokud kolostomie není z jednoho z výše uvedených důvodů.
• Pacient, který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) z vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient, který podstoupil systémovou léčbu do 4 týdnů od zahájení studijní léčby (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
• Pacient, který podstoupil velkou operaci ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo podle názoru zkoušejícího, který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu
• Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit: A. symptomatické městnavé srdeční selhání i. anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie ii. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) B. infarkt myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie C. nestabilní angina pectoris D. závažná nekontrolovaná srdeční arytmie E. symptomatická perikarditida F. QTcF > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
• Pacient, který v současné době užívá léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčba nemůže být přerušena ani převedena na jinou medikaci před zahájením léčby studovaným lékem. Musí být zdokumentováno a předloženo BrUOG s registrací. Viz přílohy F a G.
• Pacient, který se zúčastnil předchozí výzkumné studie léčby rakoviny během 30 dnů před zařazením. To se týká léčby, nikoli následného sledování.
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu, k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem. Musí být zdokumentováno a předloženo BrUOG s registrací. Eliquis je povolen.
• Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory. Přechod na jiný lék před registrací je povolen; (Viz část Souběžná medikace, Příloha F a G).
• Pacient se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pacient s jakýmkoli jiným stavem, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost polykat perorální léky, sociální/psychologické komplikace, chronická aktivní hepatitida, těžké poškození jater atd.
• Pacienti, kteří mají jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku ošetřujícího lékaře kontraindikovaly účast pacienta v individuálním pacientském programu (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění atd.)
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem (> 5 mIU/ml). Těhotenský test není vyžadován u pacientek, které jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, jak je definováno níže.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.

U žen s amenoreou vyvolanou léčbou je k zajištění postmenopauzálního stavu nutná ooforektomie nebo sériové měření FSH a/nebo estradiolu.

• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  1. Sexuálně aktivní muži (pokud nejsou chirurgicky sterilizováni alespoň 6 měsíců před screeningem) by měli během pohlavního styku při užívání drogy a 6 měsíců po poslední dávce studované léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno, aby vyhledejte radu ohledně konzervace spermatu. Použití spermicidní pěny je také vysoce doporučeno pro použití s ​​kondomem jako další forma ochrany. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou. Muži by měli být upozorněni, aby nedarovali sperma, pokud jsou aktivně léčeni ve studii.
  2. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci.
• Po celou dobu studie nejsou povoleny bylinné přípravky/léky. Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, lékařskou marihuanu a ženšen. Pacienti musí přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Pacient nesmí jíst ani pít sevillský pomeranč (a džus), grapefruit nebo grapefruitový džus, grapefruitové hybridy, pummelos, starfruity a brusinkový džus 7 dní před první dávkou studovaného léku a během celé studie léčby
• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy < 2 týdny před 1. dnem studovaného léku nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků léčby. Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
• Pacient současně užívá jinou protinádorovou léčbu