BrUOG 302:BYL719, capecitabina e radiazioni per il cancro del retto: uno studio del gruppo di ricerca oncologica della Brown University

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma del retto istologicamente provato senza evidenza di metastasi a distanza.
• Il tumore deve essere clinicamente in stadio II (T3-4 N0) o in stadio III (N+). Lo stadio del tumore può essere determinato mediante TAC, ecografia endorettale o risonanza magnetica. (Per i pazienti sottoposti a chemioterapia prima della chemioradioterapia del protocollo, si applica la fase clinica iniziale. TC/MRI/PET devono essere eseguiti entro 2 mesi dall'ingresso nello studio per escludere la progressione della malattia.). Solo per la fase di espansione MTD: sono ammissibili anche i pazienti che sono in stadio IV e nei quali è prevista la somministrazione di capecitabina e radiazioni e successivamente una resezione del cancro del retto.
• Malattia misurabile non richiesta al basale. I pazienti senza malattia misurabile possono essere arruolati purché soddisfino clinicamente i criteri di stadio II o III o per la fase di espansione MTD: anche stadio IV.
• I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni pelviche per cancro del retto o radiazioni pelviche precedenti per qualsiasi altro tumore maligno che impedirebbe al paziente di ricevere i trattamenti radioterapici richiesti per questo studio. (I pazienti possono ricevere chemioterapia neoadiuvante prima della chemioradioterapia in studio)
• I pazienti non devono avere un tumore maligno invasivo concomitante attivo. I pazienti con precedenti tumori maligni, incluso il cancro del colon invasivo, sono idonei se sono ritenuti dal proprio medico a basso rischio di recidiva. Ad esempio, i pazienti con carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, melanoma in situ, carcinoma della cervice o carcinoma in situ del colon o del retto che sono stati trattati efficacemente sono ammissibili, anche se queste condizioni sono state diagnosticate entro 3 anni prima alla registrazione.
• I pazienti devono avere > 18 anni di età,
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Conta dei neutrofili >1.000/µl, piastrine >100.000/µl, bilirubina totale < 1,5 x< ULN ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è < 3xULN con bilirubina diretta entro il range normale), ALT <2,5 xULN, AST < 2,5xULN, creatinina <1,5xULN, glicemia a digiuno < 140 mg/dL e HbA1c < 6,4% (devono essere soddisfatti entrambi i criteri), anemia > 9,0 g/dL. Potassio, calcio e magnesio (corretti per albumina ) entro il range normale o < grado 1 se determinato non clinicamente significativo dallo sperimentatore del trattamento. EUR < 1,5
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra nella norma >50%
• Consenso informato firmato ed è in grado di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.
• QTcF <480 ms
• La storia di diarrea del paziente è stata esaminata e il paziente è stato informato della potenziale diarrea e della sua gestione indotte dal farmaco in studio. Questo deve essere documentato trattando MD. Vedere la sezione 5 per le valutazioni al basale della storia del paziente di diarrea.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di BYL719 (alpelisib)
• Malattia metastatica sospetta o confermata, compreso il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Per i pazienti in stadio IV: coinvolgimento del SNC.
• Paziente con diabete mellito clinicamente manifesto o diabete mellito documentato indotto da steroidi
• Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con colostomie sono consentiti a meno che la colostomia non sia per uno dei motivi preclusi di cui sopra.
• Paziente che non è guarito al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• Paziente che ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura
• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache: A. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica i. storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata ii. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato mediante scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o ecocardiogramma (ECHO) B. infarto miocardico <6 mesi prima dell'arruolamento C. angina pectoris instabile D. aritmia cardiaca grave non controllata E. pericardite sintomatica F. QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
• - Paziente che sta attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Da documentare e presentare al BrUOG con la registrazione. Si vedano gli allegati F e G.
• Paziente che ha partecipato a un precedente studio sperimentale sul trattamento del cancro entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Questo si riferisce al trattamento non al follow-up.
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux. Da documentare e presentare al BrUOG con la registrazione. Eliquis è consentito.
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima della registrazione; (Fare riferimento alla Sezione Farmaci concomitanti, Appendici F e G).
• Paziente con sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Paziente con qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci per via orale, complicazioni sociali/psicologiche, epatite cronica attiva, grave insufficienza epatica ecc.
• Pazienti che presentano altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio del medico curante, controindicano la partecipazione del paziente al programma per il singolo paziente (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, ecc.)
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL). Test di gravidanza non richiesto per le pazienti considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili come definito di seguito.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

Per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato postmenopausale.

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  1. I maschi sessualmente attivi (a meno che non siano stati sterilizzati chirurgicamente almeno 6 mesi prima dello screening) devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Si consiglia vivamente anche l'uso di schiuma spermicida da utilizzare con un preservativo come un'altra forma di protezione. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. I maschi devono essere avvertiti di non donare lo sperma mentre ricevono attivamente il trattamento durante lo studio.
  2. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.
• Preparati a base di erbe/farmaci non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, marijuana medica e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente non deve mangiare o bere arancia di Siviglia (e succo), pompelmo o succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e succo di mirtillo rosso da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero trattamento in studio
• - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici <2 settimane prima del giorno 1 del farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali del trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali