BrUOG 302:BYL719, Capecitabine and Radiation for Rektal Cancer: A Brown University Oncology Research Group Study

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Rektums ohne Hinweise auf Fernmetastasen haben.
• Der Tumor muss sich im klinischen Stadium II (T3-4 N0) oder Stadium III (N+) befinden. Das Stadium des Tumors kann durch CT-Scan, endorektalen Ultraschall oder MRT bestimmt werden. (Für Patienten, die vor der protokollierten Radiochemotherapie eine Chemotherapie erhalten, gilt das anfängliche klinische Stadium. CT/MRT/PET sollten innerhalb von 2 Monaten nach Studieneintritt durchgeführt werden, um eine Krankheitsprogression auszuschließen.). Nur für die MTD-Expansionsphase: Patienten im Stadium IV, bei denen eine Verabreichung von Capecitabin und Bestrahlung geplant ist, und anschließend eine Resektion ihres Rektumkarzinoms, sind ebenfalls geeignet.
• Messbare Erkrankung zu Studienbeginn nicht erforderlich. Patienten ohne messbare Erkrankung können aufgenommen werden, solange sie klinisch die Kriterien der Stufe II oder III erfüllen oder für die MTD-Expansionsphase: auch Stufe IV.
• Die Patienten dürfen keine Beckenbestrahlung wegen Rektumkrebs oder eine vorherige Beckenbestrahlung wegen einer anderen bösartigen Erkrankung erhalten haben, die verhindern würde, dass der Patient die erforderlichen Strahlenbehandlungen für diese Studie erhält. (Patienten können vor der Studien-Radiochemotherapie eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten)
• Die Patienten dürfen keine aktive gleichzeitige invasive Malignität haben. Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen, einschließlich invasivem Dickdarmkrebs, sind förderfähig, wenn sie nach Ansicht ihres Arztes ein geringes Rezidivrisiko haben. Zum Beispiel sind Patienten mit Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut, Melanom in situ, Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ des Dickdarms oder Rektums, die wirksam behandelt wurden, förderfähig, auch wenn diese Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren diagnostiziert wurden zur Anmeldung.
• Patienten müssen > 18 Jahre alt sein,
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Neutrophilenzahl > 1.000/µl, Thrombozyten > 100.000/µl, Gesamtbilirubin < 1,5 x < ULN ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin < 3 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich ist), ALT < 2,5 xULN, AST < 2,5xULN, Kreatinin <1,5xULN, Nüchtern-Plasmaglukose < 140 mg/dL und HbA1c < 6,4 % (beide Kriterien müssen erfüllt sein), Anämie > 9,0 g/dL. Kalium, Calcium und Magnesium (korrigiert für Albumin ) im normalen Bereich oder < Grad 1, wenn vom behandelnden Prüfarzt als klinisch nicht signifikant eingestuft. INR < 1,5
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion innerhalb des Normalbereichs >50 %
• Unterzeichnete Einverständniserklärung und ist in der Lage, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• QTcF < 480 ms
• Die Durchfallanamnese des Patienten wurde überprüft und der Patient wurde über mögliche durch das Studienmedikament verursachte Durchfälle und deren Behandlung informiert. Dies muss durch die Behandlung von MD dokumentiert werden. Siehe Abschnitt 5 für Ausgangsbeurteilungen der Patientenanamnese von Durchfall.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BYL719 (Alpelisib).
• Verdacht auf oder bestätigte metastatische Erkrankung einschließlich ZNS-Beteiligung. Für Patienten im Stadium IV: ZNS-Beteiligung.
• Patient mit klinisch manifestem Diabetes mellitus oder dokumentiertem steroidinduziertem Diabetes mellitus
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit Kolostomie sind erlaubt, es sei denn, die Kolostomie erfolgt aus einem der oben genannten ausgeschlossenen Gründe.
• Patient, der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt hat
• Patient, der innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Therapie erhalten hat (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich nach Meinung des Prüfarztes nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien: A. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz i. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association), dokumentierte Kardiomyopathie ii. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) B. Myokardinfarkt < 6 Monate vor der Aufnahme C. instabile Angina pectoris D. schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen E. symptomatische Perikarditis F. QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Zu dokumentieren und mit der Anmeldung bei BrUOG einzureichen. Bitte beachten Sie die Anhänge F und G.
• Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme an einer früheren Krebsbehandlungsstudie teilgenommen hat. Dies bezieht sich auf die Behandlung, nicht auf die Nachsorge.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt. Zu dokumentieren und mit der Anmeldung bei BrUOG einzureichen. Eliquis ist erlaubt.
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss starke Induktoren für mindestens eine Woche und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben. Der Wechsel zu einem anderen Medikament vor der Registrierung ist erlaubt; (Siehe Abschnitt Begleitmedikation, Anhang F und G).
• Patient mit bekannter positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV)
• Patienten mit anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren ausschließen würden, z. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Komplikationen, chronisch aktive Hepatitis, schwere Leberfunktionsstörung usw
• Patienten, die gleichzeitig an anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen leiden, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes einer Teilnahme des Patienten am individuellen Patientenprogramm entgegenstehen (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung usw.)
• Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml). Schwangerschaftstest nicht erforderlich für Patientinnen, die als postmenopausal gelten und nicht im gebärfähigen Alter sind, wie unten definiert.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.

Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe sind eine Oophorektomie oder serielle Messungen von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen.

• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  1. Sexuell aktive Männer (sofern sie nicht mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch sterilisiert wurden) sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen, es kann ihnen jedoch empfohlen werden Lassen Sie sich zur Spermakonservierung beraten. Die Verwendung von Spermizidschaum wird auch dringend empfohlen, um ihn mit einem Kondom als weitere Form des Schutzes zu verwenden. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Männer sollten davor gewarnt werden, Sperma zu spenden, während sie während der Studie aktiv behandelt werden.
  2. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Pflanzliche Präparate/Medikamente sind während der gesamten Studie nicht erlaubt. Diese pflanzlichen Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, medizinisches Marihuana und Ginseng. Patienten müssen diese pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments absetzen.
• Der Patient darf ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studienbehandlung keine Sevilla-Orange (und Saft), Grapefruit oder Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrüchte und Cranberrysaft essen oder trinken
• Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide < 2 Wochen vor Tag 1 des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen der Behandlung erholt. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Der Patient wendet gleichzeitig eine andere Krebstherapie an