BrUOG 302:BYL719, capecitabina y radiación para el cáncer rectal: un estudio del grupo de investigación oncológica de la Universidad de Brown

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de recto comprobado histológicamente sin evidencia de metástasis a distancia.
• El tumor debe estar clínicamente en estadio II (T3-4 N0) o estadio III (N+). El estadio del tumor se puede determinar mediante una tomografía computarizada, una ecografía endorrectal o una resonancia magnética. (Para los pacientes que reciben quimioterapia antes de la quimiorradiación del protocolo, se aplica la etapa clínica inicial. La CT/MRI/PET se debe realizar dentro de los 2 meses posteriores al ingreso al estudio para excluir la progresión de la enfermedad). Solo para la fase de expansión de MTD: los pacientes que se encuentran en el estadio IV y en quienes se planea administrar capecitabina y radiación y luego someterse a una resección de su cáncer de recto, también son elegibles.
• Enfermedad medible no requerida al inicio del estudio. Los pacientes sin enfermedad medible pueden inscribirse siempre que cumplan clínicamente con los criterios de etapa II o III o para la fase de expansión de MTD: también etapa IV.
• Los pacientes no deben haber recibido radiación pélvica por cáncer de recto, o radiación pélvica previa por cualquier otra neoplasia maligna que impida que el paciente reciba los tratamientos de radiación requeridos para este estudio. (Los pacientes pueden recibir quimioterapia neoadyuvante antes de la quimiorradioterapia del estudio)
• Los pacientes no deben tener una neoplasia maligna invasiva concurrente activa. Los pacientes con neoplasias malignas previas, incluido el cáncer de colon invasivo, son elegibles si su médico considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia. Por ejemplo, los pacientes con carcinoma de células escamosas o basales de la piel, melanoma in situ, carcinoma de cuello uterino o carcinoma in situ de colon o recto que hayan sido tratados de manera efectiva son elegibles, incluso si estas afecciones se diagnosticaron dentro de los 3 años anteriores. al registro.
• Los pacientes deben ser > 18 años de edad,
• Estado funcional ECOG 0-1
• Recuento de neutrófilos >1.000/µl, plaquetas >100.000/µl, bilirrubina total < 1,5 x< ULN ULN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es < 3xLSN con bilirrubina directa dentro del rango normal), ALT <2,5 xLSN, AST < 2,5xLSN, creatinina <1,5xLSN, glucosa plasmática en ayunas < 140 mg/dL y HbA1c < 6,4 % (ambos criterios deben cumplirse), anemia > 9,0 g/dL. Potasio, Calcio y Magnesio (corregido por albúmina ) dentro del rango normal o < grado 1 si el investigador tratante determina que no es clínicamente significativo. RIN < 1,5
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo dentro de lo normal >50%
• Firmó el consentimiento informado y es capaz de cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento.
• QTcF <480 ms
• Se revisó el historial de diarrea del paciente y se informó al paciente sobre la posible diarrea inducida por el fármaco del estudio y su tratamiento. Esto debe ser documentado por el médico tratante. Consulte la sección 5 para ver las evaluaciones iniciales del historial de diarrea del paciente.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de BYL719 (alpelisib)
• Enfermedad metastásica sospechada o confirmada, incluida la afectación del SNC. Para pacientes en estadio IV: afectación del SNC.
• Paciente con diabetes mellitus clínicamente manifiesta o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
• Paciente con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Los pacientes con colostomías están permitidos a menos que la colostomía sea por uno de los motivos excluidos anteriormente.
• Paciente que no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica anterior
• Paciente que haya recibido terapia sistémica dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o, en opinión de los investigadores, que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas: A. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática i. antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía documentada ii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) B. infarto de miocardio < 6 meses antes de la inscripción C. angina de pecho inestable D. arritmia cardíaca grave no controlada E. pericarditis sintomática F. QTcF > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
• Paciente que actualmente está recibiendo medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio. Para ser documentado y presentado a BrUOG con registro. Consulte los apéndices F y G.
• Paciente que ha participado en un estudio de tratamiento de cáncer de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Esto se refiere al tratamiento, no al seguimiento.
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux. Para ser documentado y presentado a BrUOG con registro. Eliquis está permitido.
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son fuertes inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del registro; (Consulte la Sección Medicamentos concomitantes, Apéndice F y G).
• Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Paciente con cualquier otra afección que, a juicio del investigador, impediría la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicación oral, complicaciones sociales/psicológicas, hepatitis activa crónica, insuficiencia hepática grave, etc.
• Pacientes que tienen otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del médico tratante, contraindicarían la participación del paciente en el programa de paciente individual (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL). Prueba de embarazo no requerida para pacientes que se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil como se define a continuación.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesita ooforectomía o mediciones seriadas de FSH y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico.

• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

  1. Los hombres sexualmente activos (a menos que hayan sido esterilizados quirúrgicamente al menos 6 meses antes de la selección) deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que lo hagan. buscar asesoramiento sobre la conservación de los espermatozoides. También se recomienda encarecidamente el uso de espuma espermicida con un preservativo como otra forma de protección. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Se debe advertir a los hombres que no donen esperma mientras reciben activamente el tratamiento en el estudio.
  2. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio.
• No se permiten preparaciones/medicamentos a base de hierbas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, marihuana medicinal y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente no debe comer ni beber naranja sevillana (y jugo), toronja o jugo de toronja, híbridos de toronja, pomelos, carambolas y jugo de arándano desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el tratamiento del estudio.
• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos < 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios del tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
• El paciente está utilizando simultáneamente otra terapia contra el cáncer