BrUOG 302:BYL719, Capecitabine and Radiation for Rectal Cancer: A Brown University Oncology Research Group Study

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk påvist adenokarsinom i endetarmen uten tegn på fjernmetastaser.
• Svulsten må være klinisk stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N+). Stadium av svulsten kan bestemmes ved CT-skanning, endorektal ultralyd eller MR. (For pasienter som får kjemoterapi før protokollkjemoterapi, gjelder det første kliniske stadiet. CT/MRI/PET bør utføres innen 2 måneder etter studiestart for å utelukke sykdomsprogresjon.). Kun for MTD-ekspansjonsfasen: Pasienter som er stadium IV, og hvor det er planlagt å administrere capecitabin og stråling deretter får en reseksjon av rektalkreften, er også kvalifisert.
• Målbar sykdom er ikke nødvendig ved baseline. Pasienter uten målbar sykdom kan bli registrert så lenge de klinisk oppfyller stadium II eller III kriterier eller for MTD ekspansjonsfase: også stadium IV.
• Pasienter må ikke ha mottatt bekkenstråling for endetarmskreft, eller tidligere bekkenstråling for noen annen malignitet som ville hindre pasienten i å motta de nødvendige strålebehandlingene for denne studien. (Pasienter kan få neoadjuvant kjemoterapi før studien kjemoterapi)
• Pasienter må ikke ha en aktiv samtidig invasiv malignitet. Pasienter med tidligere maligniteter, inkludert invasiv tykktarmskreft, er kvalifisert hvis de av legen vurderes å ha lav risiko for tilbakefall. For eksempel er pasienter med plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden, melanom in situ, karsinom i livmorhalsen eller karsinom in situ i tykktarmen eller rektum som har blitt effektivt behandlet, kvalifisert, selv om disse tilstandene ble diagnostisert innen 3 år før til registrering.
• Pasienter må være > 18 år,
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Nøytrofiltall >1 000/µl, blodplater >100 000/µl, total bilirubin < 1,5 x< ULN ULN (bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kun kan inkluderes hvis total bilirubin er < 3xULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet), ALT <25. xULN, AST < 2,5xULN, kreatinin <1,5xULN, fastende plasmaglukose < 140 mg/dL og HbA1c < 6,4 % (begge kriteriene må oppfylles), anemi > 9,0 g/dL. Kalium, kalsium og magnesium (korrigert for albumin ) innenfor normalområdet eller < grad 1 hvis det er bestemt ikke klinisk signifikant av behandlende utreder. INR < 1,5
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon innenfor normal >50 %
• Signert informert samtykke og er i stand til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer.
• QTcF <480 msek
• Pasientens historie med diaré har blitt gjennomgått og pasienten har blitt informert om potensiell studiemedikamentindusert diaré og behandling. Dette må dokumenteres av behandlende lege. Se avsnitt 5 for baselinevurderinger av pasienthistorie med diaré.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i BYL719 (alpelisib)
• Mistenkt eller bekreftet metastatisk sykdom inkludert CNS-involvering. For stadium IV-pasienter: CNS-involvering.
• Pasient med klinisk manifest diabetes mellitus, eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
• Pasient med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med kolostomi er tillatt med mindre kolostomi er av en av de utelukkede årsakene ovenfor.
• Pasient som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling
• Pasient som har hatt systemisk behandling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C)
• Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før start av studiebehandling eller etter etterforskernes mening som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Pasienten har noen av følgende hjerteabnormaliteter: A. symptomatisk Kongestiv hjertesvikt i. historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV), dokumentert kardiomyopati ii. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) B. hjerteinfarkt < 6 måneder før innmelding C. ustabil angina pectoris D. alvorlig ukontrollert hjertearytmi E. symptomatisk pericard F. QTcF > 480 msek på screening-EKG (ved bruk av QTcF-formelen)
• Pasienter som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling. Skal dokumenteres og sendes til BrUOG med påmelding. Vennligst se vedlegg F og G.
• Pasient som har deltatt i en tidligere kreftbehandlingsstudie innen 30 dager før innmelding. Dette refererer til behandling ikke oppfølging.
• Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt. Skal dokumenteres og sendes til BrUOG med påmelding. Eliquis er tillatt.
• Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin før registrering er tillatt; (Se avsnitt Samtidig medisinering, vedlegg F og G).
• Pasient med kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV)
• Pasient med enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville utelukke pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, manglende evne til å svelge orale medisiner, sosiale/psykologiske komplikasjoner, kronisk aktiv hepatitt, alvorlig nedsatt leverfunksjon etc.
• Pasienter som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter den behandlende legens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i det individuelle pasientprogrammet (f. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lungesykdom, etc.)
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Graviditetstest er ikke nødvendig for pasienter som anses som postmenopausale og ikke i fertil alder som definert nedenfor.

Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.

For kvinner med terapiindusert amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status.

• Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

  1. Seksuelt aktive menn (med mindre de er kirurgisk sterilisert minst 6 måneder før screening) bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sædceller. Bruken av sæddrepende skum er også sterkt anbefalt å brukes med kondom som en annen form for beskyttelse. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. Menn bør advares mot å donere sæd mens de aktivt mottar behandling under studien.
  2. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.
• Urtepreparater/medisiner er ikke tillatt gjennom hele studiet. Disse urtemedisinene inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, medisinsk marihuana og ginseng. Pasienter må slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Pasienten må ikke spise eller drikke Sevilla-appelsin (og juice), grapefrukt- eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummeloer, starfruits og tranebærjuice fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under hele studiebehandlingen
• Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider < 2 uker før dag 1 av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av behandlingen. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
• Pasienten bruker samtidig annen kreftbehandling