BrUOG 302:BYL719, Kapecytabina i promieniowanie w raku odbytnicy: badanie grupy badawczej onkologii Uniwersytetu Browna

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie gruczolakoraka odbytnicy bez cech odległych przerzutów.
• Guz musi być w II stadium klinicznym (T3-4 N0) lub III (N+). Stopień zaawansowania guza można określić za pomocą tomografii komputerowej, ultrasonografii endorektalnej lub rezonansu magnetycznego. (W przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię przed chemioradioterapią według protokołu obowiązuje początkowy etap kliniczny. CT/MRI/PET należy wykonać w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia badania, aby wykluczyć progresję choroby). Tylko w fazie ekspansji MTD: kwalifikują się również pacjenci w IV stadium zaawansowania, u których planuje się podanie kapecytabiny i radioterapii, a następnie resekcję raka odbytnicy.
• Mierzalna choroba nie jest wymagana na początku badania. Pacjenci bez mierzalnej choroby mogą być włączeni, o ile klinicznie spełniają kryteria stopnia II lub III lub do fazy ekspansji MTD: również stadium IV.
• Pacjenci nie mogą być poddawani napromienianiu miednicy z powodu raka odbytnicy ani wcześniej napromienianiu miednicy z powodu jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego, który uniemożliwiłby pacjentowi poddanie się radioterapii wymaganej w tym badaniu. (Pacjenci mogą otrzymać chemioterapię neoadjuwantową przed chemioradioterapią w ramach badania)
• Pacjenci nie mogą mieć jednocześnie aktywnego inwazyjnego nowotworu złośliwego. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, w tym inwazyjnym rakiem okrężnicy, kwalifikują się, jeśli ich lekarz uzna, że ​​mają niskie ryzyko nawrotu. Na przykład pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym lub podstawnokomórkowym skóry, czerniakiem in situ, rakiem szyjki macicy lub rakiem in situ okrężnicy lub odbytnicy, którzy zostali skutecznie leczeni, kwalifikują się, nawet jeśli te schorzenia zostały zdiagnozowane w ciągu 3 lat przed do rejestracji.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat,
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Liczba neutrofili >1000/µl, płytki krwi >100 000/µl, bilirubina całkowita <1,5 x < GGN GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi <3 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w normie), ALT <2,5 xULN, AspAT <2,5xGGN, kreatynina <1,5xGGN, stężenie glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl i HbA1c <6,4% (oba kryteria muszą być spełnione), niedokrwistość >9,0 g/dl. Potas, wapń i magnez (po uwzględnieniu albumin) ) w normalnym zakresie lub < stopnia 1, jeśli badacz prowadzący stwierdzi, że nie jest klinicznie istotny. INR < 1,5
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory w normie >50%
• Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji.
• QTcF <480 ms
• Dokonano przeglądu historii biegunki pacjenta i poinformowano go o potencjalnej biegunce wywołanej badanym lekiem i leczeniu. To musi być udokumentowane przez leczenie MD. Patrz punkt 5, aby zapoznać się z wyjściową oceną historii biegunki u pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą BYL719 (alpelisib)
• Podejrzenie lub potwierdzona choroba przerzutowa, w tym zajęcie OUN. Dla pacjentów w stadium IV: zajęcie OUN.
• Pacjent z klinicznie manifestującą się cukrzycą lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z kolostomią są dopuszczeni, chyba że kolostomia jest spowodowana jednym z powyższych wykluczonych powodów.
• Pacjent, u którego nie doszło do wyzdrowienia do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent, który przeszedł terapię ogólnoustrojową w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C)
• Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w opinii badaczy, który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury
• U pacjenta występuje jedna z następujących nieprawidłowości serca: A. objawowa zastoinowa niewydolność serca i. historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association), udokumentowana kardiomiopatia ii. Frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu MUGA lub echokardiogramu (ECHO) B. zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed włączeniem do badania C. niestabilna dusznica bolesna D. poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca E. objawowe zapalenie osierdzia F. QTcF > 480 ms w skriningowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
• Pacjent, który obecnie otrzymuje lek, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (TdP), którego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Należy udokumentować i przesłać do BrUOG wraz z rejestracją. Patrz załączniki F i G.
• Pacjent, który brał udział we wcześniejszym eksperymentalnym badaniu dotyczącym leczenia raka w ciągu 30 dni przed włączeniem. Dotyczy to leczenia, a nie obserwacji.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem. Należy udokumentować i przesłać do BrUOG wraz z rejestracją. Eliquis jest dozwolony.
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana na inny lek przed rejestracją; (Patrz rozdział Leki towarzyszące, Załącznik F i G).
• Pacjent ze znanym dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Pacjent z jakimkolwiek innym schorzeniem, które w ocenie Badacza wykluczałoby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, m.in. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków doustnych, powikłania społeczne/psychologiczne, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, ciężkie zaburzenia czynności wątroby itp.
• Pacjenci z innymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, które w ocenie lekarza prowadzącego stanowiłyby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w indywidualnym programie dla pacjentów (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc itp.)
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml). Test ciążowy nie jest wymagany u pacjentek, które zostały uznane za pomenopauzalne i nie mogą zajść w ciążę zgodnie z poniższą definicją.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu wykonano obustronną chirurgiczną resekcję jajników (z histerektomią lub bez).

U kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary FSH i/lub estradiolu w celu ustalenia stanu pomenopauzalnego.

• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

  1. Mężczyźni aktywni seksualnie (o ile nie zostali poddani chirurgicznej sterylizacji co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnąć porady w sprawie konserwacji nasienia. Zaleca się również stosowanie pianki plemnikobójczej z prezerwatywą jako innej formy ochrony. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny. Należy ostrzec mężczyzn, aby nie oddawali nasienia podczas aktywnego leczenia w ramach badania.
  2. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Preparaty/leki ziołowe nie są dozwolone przez cały czas trwania badania. Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową, medyczną marihuanę i żeń-szeń. Pacjenci muszą zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjentowi nie wolno jeść ani pić pomarańczy Sewilli (i soku), grejpfruta lub soku grejpfrutowego, hybryd grejpfruta, pummelo, gwiezdnych owoców i soku żurawinowego od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas całego leczenia badanego
• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy < 2 tygodnie przed 1. dniem badania leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych leczenia. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
• Pacjent stosuje jednocześnie inną terapię przeciwnowotworową