BrUOG 302:BYL719, Capecitabin og stråling til rektalcancer: Et Brown University Oncology Research Group Study

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk påvist adenocarcinom i endetarmen uden tegn på fjernmetastaser.
• Tumoren skal være klinisk stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N+). Stadiet af tumoren kan bestemmes ved CT-scanning, endorektal ultralyd eller MR. (For patienter, der modtager kemoterapi før protokolkemoradiation, gælder det indledende kliniske stadium. CT/MRI/PET bør udføres inden for 2 måneder efter undersøgelsens start for at udelukke sygdomsprogression.). Kun til MTD-ekspansionsfasen: Patienter, der er stadium IV, og i hvem det er planlagt at administrere capecitabin og stråling derefter får en resektion af deres endetarmskræft, er også berettigede.
• Målbar sygdom er ikke påkrævet ved baseline. Patienter uden målbar sygdom kan tilmeldes, så længe de klinisk opfylder trin II eller III kriterier eller for MTD ekspansionsfase: også trin IV.
• Patienter må ikke have modtaget bækkenbestråling for rektalcancer eller tidligere bækkenbestråling for nogen anden malignitet, der ville forhindre patienten i at modtage de nødvendige strålebehandlinger til denne undersøgelse. (Patienter kan modtage neoadjuverende kemoterapi før studiekemoradiation)
• Patienter må ikke have en aktiv samtidig invasiv malignitet. Patienter med tidligere maligniteter, herunder invasiv tyktarmskræft, er berettigede, hvis de af deres læge vurderes at have lav risiko for tilbagefald. For eksempel er patienter med plade- eller basalcellekarcinom i huden, melanom in situ, karcinom i livmoderhalsen eller carcinom in situ i tyktarmen eller endetarmen, som er blevet effektivt behandlet, kvalificerede, selv hvis disse tilstande blev diagnosticeret inden for 3 år før til registrering.
• Patienter skal være > 18 år,
• ECOG ydeevne status 0-1
• Neutrofiltal >1.000/µl, blodplader >100.000/µl, total bilirubin < 1,5 x< ULN ULN (bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er < 3xULN med direkte bilirubin inden for normalområdet), ALT <25. xULN, AST < 2,5xULN, kreatinin <1,5xULN, fastende plasmaglukose < 140 mg/dL og HbA1c < 6,4 % (begge kriterier skal være opfyldt), anæmi > 9,0 g/dL. Kalium, Calcium og Magnesium (korrigeret for albumin ) inden for normalområdet eller < grad 1, hvis det er fastslået ikke klinisk signifikant af behandlende investigator. INR < 1,5
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion inden for normal >50 %
• Underskrevet informeret samtykke og er i stand til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer.
• QTcF <480 msek
• Patienternes anamnese med diarré er blevet gennemgået, og patienten er blevet informeret om mulig diarré induceret af undersøgelseslægemidlet og behandling. Dette skal dokumenteres af behandlende MD. Se afsnit 5 for baseline vurderinger af patienthistorie med diarré.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i BYL719 (alpelisib)
• Mistænkt eller bekræftet metastatisk sygdom inklusive CNS-involvering. For stadium IV patienter: CNS involvering.
• Patient med klinisk manifest diabetes mellitus eller dokumenteret steroidinduceret diabetes mellitus
• Patient med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med kolostomi er tilladt, medmindre kolostomi er af en af ​​de udelukkede årsager ovenfor.
• Patient, som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling
• Patient, som har haft systemisk behandling inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandlingen (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C)
• Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller efter efterforskernes mening, som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormaliteter: A. symptomatisk Kongestiv hjertesvigt i. historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV), dokumenteret kardiomyopati ii. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) B. myokardieinfarkt < 6 måneder før indskrivning C. ustabil angina pectoris D. alvorlig ukontrolleret hjertearytmi E. symptomatisk pericard F. QTcF > 480 msek på screenings-EKG'et (ved hjælp af QTcF-formlen)
• Patient, der i øjeblikket modtager medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinsk behandling påbegyndes. Dokumenteres og indsendes til BrUOG med tilmelding. Der henvises til bilag F og G.
• Patient, der har deltaget i et tidligere kræftbehandlingsstudie inden for 30 dage før indskrivning. Dette refererer til behandling ikke opfølgning.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt. Dokumenteres og indsendes til BrUOG med tilmelding. Eliquis er tilladt.
• Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer inden behandlingsstart. Det er tilladt at skifte til en anden medicin før registrering; (Se afsnittet om samtidig medicinering, appendiks F og G).
• Patient med kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV)
• Patient med enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge oral medicin, sociale/psykologiske komplikationer, kronisk aktiv leverbetændelse, alvorlig leverinsufficiens osv.
• Patienter, som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter den behandlende læges vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det individuelle patientprogram (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom osv.)
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Graviditetstest er ikke påkrævet for patienter, der anses for postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder som defineret nedenfor.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

For kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af FSH og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status.

• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  1. Seksuelt aktive mænd (medmindre de er kirurgisk steriliserede mindst 6 måneder før screening) bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Brugen af ​​sæddræbende skum anbefales også stærkt at blive brugt sammen med et kondom som en anden form for beskyttelse. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Mænd bør advares om ikke at donere sæd, mens de aktivt modtager behandling under undersøgelse.
  2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Naturlægemidler/medicin er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalme, medicinsk marihuana og ginseng. Patienter skal stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten må ikke spise eller drikke Sevilla-appelsin (og juice), grapefrugt- eller grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pummeloer, starfruits og tranebærjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsesbehandlingen
• Patienten modtager eller har modtaget systemiske kortikosteroider < 2 uger før dag 1 af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter bivirkninger af behandlingen. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).
• Patienten bruger samtidig anden kræftbehandling