BrUOG 302:BYL719, Capecitabin och strålning för rektalcancer: A Brown University Oncology Research Group Study

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisat adenokarcinom i ändtarmen utan tecken på fjärrmetastaser.
• Tumören måste vara kliniskt stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N+). Stadium av tumören kan bestämmas genom CT-skanning, endorektalt ultraljud eller MRI. (För patienter som får kemoterapi före protokollet kemoterapi gäller det första kliniska stadiet. CT/MRT/PET bör utföras inom 2 månader efter att studien påbörjats för att utesluta sjukdomsprogression.). Endast för MTD-expansionsfasen: patienter som är stadium IV, och i vilka det är planerat att administrera capecitabin och strålning sedan får en resektion av sin ändtarmscancer, är också berättigade.
• Mätbar sjukdom krävs inte vid baslinjen. Patienter utan mätbar sjukdom kan registreras så länge de kliniskt uppfyller kriterierna för steg II eller III eller för MTD expansionsfas: även steg IV.
• Patienter får inte ha fått bäckenstrålning för ändtarmscancer eller tidigare bäckenstrålning för någon annan malignitet som skulle hindra patienten från att få de strålbehandlingar som krävs för denna studie. (Patienter kan få neoadjuvant kemoterapi före studien kemoterapi)
• Patienter får inte ha en aktiv samtidig invasiv malignitet. Patienter med tidigare maligniteter, inklusive invasiv tjocktarmscancer, är berättigade om de av sin läkare bedöms ha låg risk för återfall. Till exempel är patienter med skivepitel- eller basalcellscancer i huden, melanom in situ, karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ i tjocktarmen eller ändtarmen som har behandlats effektivt, även om dessa tillstånd diagnostiserades inom 3 år innan till registrering.
• Patienterna måste vara > 18 år gamla,
• ECOG prestandastatus 0-1
• Neutrofilantal >1 000/µl, trombocyter >100 000/µl, total bilirubin < 1,5 x< ULN ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om total bilirubin är < 3xULN med direkt bilirubin inom normalområdet), ALT <25. xULN, AST < 2,5xULN, kreatinin <1,5xULN, fasteplasmaglukos < 140 mg/dL och HbA1c < 6,4 % (båda kriterierna måste uppfyllas), anemi > 9,0 g/dL. Kalium, kalcium och magnesium (korrigerat för albumin ) inom normalområdet eller < grad 1 om det inte bedöms som kliniskt signifikant av behandlande utredare. INR < 1,5
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion inom normal >50 %
• Undertecknat informerat samtycke och kan följa studie- och/eller uppföljningsrutiner.
• QTcF <480 msek
• Patienternas historia av diarré har granskats och patienten har informerats om potentiell studieläkemedelsinducerad diarré och behandling. Detta måste dokumenteras av behandlande MD. Se avsnitt 5 för baslinjebedömningar av patientens anamnes på diarré.

Exklusions kriterier:

• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i BYL719 (alpelisib)
• Misstänkt eller bekräftad metastaserande sjukdom inklusive CNS-inblandning. För stadium IV-patienter: CNS-engagemang.
• Patient med kliniskt manifest diabetes mellitus eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus
• Patient med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med kolostomi är tillåtna såvida inte kolostomi är av någon av de uteslutna orsakerna ovan.
• Patient som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
• Patient som har fått systemisk behandling inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C)
• Patient som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller enligt utredarnas åsikt som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Patienten har någon av följande hjärtavvikelser: A. Symtomatisk Kongestiv hjärtsvikt i. historia av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV), dokumenterad kardiomyopati ii. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) B. hjärtinfarkt < 6 månader före inskrivning C. instabil angina pectoris D. allvarlig okontrollerad hjärtarytmi E. symptomatisk pericard F. QTcF > 480 msek på screening-EKG:et (med QTcF-formeln)
• Patient som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas. Ska dokumenteras och lämnas in till BrUOG med registrering. Se bilagorna F och G.
• Patient som har deltagit i en tidigare undersökande cancerbehandlingsstudie inom 30 dagar före inskrivningen. Detta avser behandling inte uppföljning.
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten. Ska dokumenteras och lämnas in till BrUOG med registrering. Eliquis är tillåtet.
• Patienten får för närvarande behandling med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A. Patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan behandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till en annan medicin före registrering; (Se avsnitt Samtidig medicinering, Appendix F och G).
• Patient med känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV)
• Patient med något annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller efterlevnad av kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja oral medicin, sociala/psykologiska komplikationer, kronisk aktiv hepatit, gravt nedsatt leverfunktion etc.
• Patienter som har andra samtidiga svåra och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt den behandlande läkarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i det individuella patientprogrammet (t. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, immunförsvagad, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lungsjukdom, etc.)
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Graviditetstest krävs inte för patienter som anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder enligt definitionen nedan.

Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan.

För kvinnor med behandlingsinducerad amenorré behövs ooforektomi eller seriemätningar av FSH och/eller östradiol för att säkerställa postmenopausal status.

• Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

  1. Sexuellt aktiva män (såvida de inte har steriliserats kirurgiskt minst 6 månader före screening) bör använda kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period, men kan rekommenderas att söka råd om bevarande av spermier. Användningen av spermiedödande skum rekommenderas också starkt att användas med kondom som en annan form av skydd. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Män bör varnas för att inte donera spermier medan de aktivt får behandling under studien.
  2. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och fram till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Växtbaserade preparat/mediciner är inte tillåtna under hela studien. Dessa örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, medicinsk marijuana och ginseng. Patienter måste sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten får inte äta eller dricka Sevilla apelsin (och juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummelos, starfruits och tranbärsjuice från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiebehandlingen
• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider < 2 veckor före dag 1 av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av behandlingen. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära).
• Patienten använder samtidigt annan anti-cancerterapi