BrUOG 302:BYL719, capecitabina e radiação para câncer retal: um estudo do grupo de pesquisa em oncologia da Brown University

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma do reto comprovado histologicamente sem evidência de metástases à distância.
• O tumor deve ser clinicamente estágio II (T3-4 N0) ou estágio III (N+). O estágio do tumor pode ser determinado por tomografia computadorizada, ultrassonografia endorretal ou ressonância magnética. (Para pacientes recebendo quimioterapia antes do protocolo de quimiorradiação, aplica-se o estágio clínico inicial. CT/MRI/PET deve ser realizada dentro de 2 meses após a entrada no estudo para excluir a progressão da doença). Somente para a fase de expansão do MTD: os pacientes que estão no estágio IV e nos quais está planejado administrar capecitabina e radiação e depois fazer uma ressecção do câncer retal também são elegíveis.
• Doença mensurável não necessária na linha de base. Pacientes sem doença mensurável podem ser inscritos desde que atendam clinicamente aos critérios de estágio II ou III ou para a fase de expansão do MTD: também estágio IV.
• Os pacientes não devem ter recebido radiação pélvica para câncer retal ou radiação pélvica anterior para qualquer outra malignidade que impeça o paciente de receber os tratamentos de radiação necessários para este estudo. (Os pacientes podem receber quimioterapia neoadjuvante antes da quimiorradiação do estudo)
• Os pacientes não devem ter uma malignidade invasiva concomitante ativa. Pacientes com malignidades anteriores, incluindo câncer de cólon invasivo, são elegíveis se forem considerados por seus médicos como tendo baixo risco de recorrência. Por exemplo, pacientes com carcinoma escamoso ou basocelular da pele, melanoma in situ, carcinoma do colo do útero ou carcinoma in situ do cólon ou reto que foram efetivamente tratados são elegíveis, mesmo que essas condições tenham sido diagnosticadas nos 3 anos anteriores ao registo.
• Os pacientes devem ter > 18 anos de idade,
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Contagem de neutrófilos >1.000/µl, plaquetas >100.000/µl, bilirrubina total < 1,5 x< LSN LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for < 3xULN com bilirrubina direta dentro da faixa normal), ALT <2,5 xLSN, AST < 2,5xULN, creatinina <1,5xULN, glicemia de jejum < 140 mg/dL e HbA1c < 6,4% (ambos os critérios devem ser atendidos), anemia > 9,0g/dL. Potássio, Cálcio e Magnésio (corrigido para albumina ) dentro da faixa normal ou <grau 1 se determinado como não clinicamente significativo pelo investigador responsável pelo tratamento. RNI < 1,5
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo dentro do normal > 50%
• Consentimento informado assinado e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.
• QTcF <480 mseg
• A história de diarreia do paciente foi revisada e o paciente foi informado sobre o possível tratamento e diarreia induzida pelo medicamento do estudo. Isso deve ser documentado pelo tratamento da DM. Consulte a seção 5 para avaliações iniciais do histórico de diarreia do paciente.

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de BYL719 (alpelisibe)
• Doença metastática suspeita ou confirmada, incluindo envolvimento do SNC. Para pacientes em estágio IV: envolvimento do SNC.
• Paciente com diabetes melito clinicamente manifesto ou diabetes melito induzido por esteroides documentado
• Paciente com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com colostomias são permitidos, a menos que a colostomia seja por um dos motivos de exclusão acima.
• Paciente que não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• Paciente que recebeu terapia sistêmica dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
• Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou, na opinião dos investigadores, que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento
• O paciente apresenta qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas: A. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática i. história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia documentada ii. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) B. infarto do miocárdio < 6 meses antes da inscrição C. angina pectoris instável D. arritmia cardíaca grave descontrolada E. pericardite sintomática F. QTcF > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
• Paciente que está atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo. A ser documentado e submetido ao BrUOG com registro. Consulte os apêndices F e G.
• Paciente que participou de um estudo investigativo de tratamento de câncer anterior 30 dias antes da inscrição. Isso se refere ao tratamento e não ao acompanhamento.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida. A ser documentado e submetido ao BrUOG com registro. Eliquis é permitido.
• O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A. O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento. É permitido mudar para um medicamento diferente antes do registro; (Consulte a Seção Medicação Concomitante, Apêndice F e G).
• Paciente com sorologia positiva conhecida para vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Paciente com qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicação oral, complicações sociais/psicológicas, hepatite crônica ativa, insuficiência hepática grave, etc.
• Pacientes que têm outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, no julgamento do médico assistente, contra-indicam a participação do paciente no programa individual do paciente (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometido, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada, doença pulmonar intersticial, etc.)
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL). O teste de gravidez não é necessário para pacientes consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar, conforme definido abaixo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.

Para mulheres com amenorreia induzida por terapia, a ooforectomia ou dosagens seriadas de FSH e/ou estradiol são necessárias para garantir o estado pós-menopausa.

• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

  1. Homens sexualmente ativos (a menos que tenham sido esterilizados cirurgicamente pelo menos 6 meses antes da triagem) devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período, mas podem ser recomendados para procure aconselhamento sobre a conservação do esperma. O uso de espuma espermicida também é altamente sugerido para ser usado com preservativo como outra forma de proteção. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. Os homens devem ser advertidos a não doar esperma enquanto estiverem recebendo tratamento ativo no estudo.
  2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo.
• Preparações/medicamentos à base de ervas não são permitidos durante o estudo. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, maconha medicinal e ginseng. Os pacientes precisam parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente não deve comer ou beber laranja Seville (e suco), toranja ou suco de toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e suco de cranberry 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o tratamento do estudo
• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos < 2 semanas antes do dia 1 do medicamento do estudo, ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais do tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
• O paciente está usando concomitantemente outra terapia anti-câncer