BrUOG 302:BYL719, Капецитабин и облучение при раке прямой кишки: исследование исследовательской группы онкологии Университета Брауна

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную аденокарциному прямой кишки без признаков отдаленных метастазов.
• Опухоль должна быть клинически II стадии (T3-4 N0) или III стадии (N+). Стадию опухоли можно определить с помощью КТ, эндоректального УЗИ или МРТ. (Для пациентов, получающих химиотерапию до химиолучевой терапии по протоколу, применяется начальная клиническая стадия. КТ/МРТ/ПЭТ следует провести в течение 2 месяцев после включения в исследование, чтобы исключить прогрессирование заболевания). Только для фазы расширения MTD: пациенты со стадией IV, которым планируется введение капецитабина и облучение, а затем резекция рака прямой кишки, также имеют право на участие.
• Измеримое заболевание не требуется на исходном уровне. Пациенты без измеримого заболевания могут быть зачислены, если они клинически соответствуют критериям стадии II или III или для фазы расширения MTD: также стадии IV.
• Пациенты не должны подвергаться облучению таза по поводу рака прямой кишки или предварительному облучению таза по поводу любого другого злокачественного новообразования, которое может помешать пациенту получить необходимое лучевое лечение для данного исследования. (Пациенты могут получить неоадъювантную химиотерапию до химиолучевой терапии в исследовании)
• У пациентов не должно быть активного сопутствующего инвазивного злокачественного новообразования. Пациенты с предшествующими злокачественными новообразованиями, включая инвазивный рак толстой кишки, имеют право на участие, если их врач считает, что они имеют низкий риск рецидива. Например, пациенты с плоскоклеточным или базально-клеточным раком кожи, меланомой in situ, раком шейки матки или раком in situ толстой или прямой кишки, которые прошли эффективное лечение, имеют право на участие, даже если эти состояния были диагностированы в течение 3 лет до этого. к регистрации.
• Пациенты должны быть > 18 лет,
• Статус производительности ECOG 0-1
• Число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >100000/мкл, общий билирубин <1,5 x<ВГН ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин <3xВГН при прямом билирубине в пределах нормы), АЛТ <2,5 xВГН, АСТ < 2,5xВГН, креатинин <1,5xВГН, глюкоза плазмы натощак < 140 мг/дл и HbA1c < 6,4% (оба критерия должны быть соблюдены), анемия > 9,0 г/дл. Калий, кальций и магний (с поправкой на альбумин) ) в пределах нормы или < степени 1, если лечащий исследователь определил, что это не является клинически значимым. МНО < 1,5
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Фракция выброса левого желудочка в пределах нормы >50%
• Подписанное информированное согласие и способность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.
• QTcF <480 мс
• Была рассмотрена история диареи пациентов, и пациент был проинформирован о потенциальной диарее, вызванной исследуемым лекарственным средством, и лечении. Это должно быть задокументировано путем лечения MD. См. раздел 5 для исходной оценки истории диареи пациента.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ BYL719 (алпелисиб).
• Подозрение или подтвержденное метастатическое заболевание, включая поражение ЦНС. Для пациентов стадии IV: поражение ЦНС.
• Пациент с клинически манифестным сахарным диабетом или документально подтвержденным сахарным диабетом, вызванным приемом стероидов.
• Пациент с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с колостомией разрешены, если только колостомия не вызвана одной из исключенных причин, указанных выше.
• Пациент, который не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент, получивший системную терапию в течение 4 недель после начала исследуемого лечения (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
• Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или, по мнению исследователей, не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
• У пациента имеется любая из следующих сердечных аномалий: A. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность i. документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), документально подтвержденная кардиомиопатия ii. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным сканирования с множественной синхронизацией (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) B. Инфаркт миокарда < 6 месяцев до включения в исследование C. Нестабильная стенокардия D. Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия E. Симптоматический перикардит F. QTcF > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
• Пациент, который в настоящее время получает лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования Torsades de Pointes (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством. Подлежит документированию и представлению в БрУОГ с регистрацией. См. приложения F и G.
• Пациент, участвовавший в предыдущем исследовательском исследовании по лечению рака в течение 30 дней до включения в исследование. Это относится к лечению, а не к последующему наблюдению.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом. Подлежит документированию и представлению в БрУОГ с регистрацией. Эликвис разрешен.
• В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов не менее чем за одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения. До регистрации допускается переход на другой препарат; (См. раздел «Сопутствующие лекарства», Приложение F и G).
• Пациент с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациент с любым другим заболеванием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать пероральные лекарства, социальные/психологические осложнения, хронический активный гепатит, тяжелая печеночная недостаточность и т.д.
• Пациенты с другими сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению лечащего врача, противопоказывают участие пациента в индивидуальной программе (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких и т. д.)
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл). Тест на беременность не требуется для пациентов, находящихся в постменопаузе и не способных к деторождению, как определено ниже.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

Для женщин с аменореей, вызванной терапией, для подтверждения постменопаузального статуса необходимы овариэктомия или серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола.

• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

  1. Сексуально активные мужчины (если они не были подвергнуты хирургической стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до скрининга) должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и не должны быть отцами в этот период, но им может быть рекомендовано получить консультацию по сохранению спермы. Использование спермицидной пены также настоятельно рекомендуется использовать с презервативом в качестве еще одной формы защиты. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Мужчин следует предупредить, чтобы они не сдавали сперму во время активного лечения в рамках исследования.
  2. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Растительные препараты/лекарства не допускаются на протяжении всего исследования. Эти травяные препараты включают, но не ограничиваются: зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто, медицинскую марихуану и женьшень. Пациентам необходимо прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент не должен есть или пить севильский апельсин (и сок), грейпфрут или грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и клюквенный сок за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего исследуемого лечения.
• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды менее чем за 2 недели до 1-го дня приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов лечения. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).
• Пациент одновременно использует другую противораковую терапию.