BrUOG 302:BYL719, capecitabine en straling voor endeldarmkanker: een studie van de Brown University Oncology Research Group

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bewezen adenocarcinoom van het rectum hebben zonder bewijs van metastasen op afstand.
• De tumor moet klinisch stadium II (T3-4 N0) of stadium III (N+) zijn. Het stadium van de tumor kan worden bepaald door middel van CT-scan, endorectale echografie of MRI. (Voor patiënten die chemotherapie krijgen voorafgaand aan protocolchemoradiatie, is de initiële klinische fase van toepassing. CT/MRI/PET moet binnen 2 maanden na aanvang van het onderzoek worden uitgevoerd om ziekteprogressie uit te sluiten.). Alleen voor de MTD-expansiefase: patiënten die stadium IV zijn en bij wie het is gepland om capecitabine toe te dienen en bestraling te ondergaan, komen ook in aanmerking.
• Meetbare ziekte niet vereist bij baseline. Patiënten zonder meetbare ziekte kunnen worden ingeschreven zolang ze klinisch voldoen aan de criteria van stadium II of III of voor de MTD-expansiefase: ook stadium IV.
• Patiënten mogen geen bekkenbestraling hebben gekregen voor rectumkanker, of eerdere bekkenbestraling voor enige andere maligniteit waardoor de patiënt niet de vereiste bestralingsbehandelingen voor dit onderzoek zou krijgen. (Patiënten kunnen voorafgaand aan studiechemoradiatie neoadjuvante chemotherapie krijgen)
• Patiënten mogen geen actieve gelijktijdige invasieve maligniteit hebben. Patiënten met eerdere maligniteiten, waaronder invasieve darmkanker, komen in aanmerking als hun arts oordeelt dat ze een laag risico op recidief hebben. Patiënten met bijvoorbeeld plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid, melanoom in situ, carcinoom van de baarmoederhals of carcinoom in situ van de dikke darm of het rectum die effectief zijn behandeld, komen in aanmerking, zelfs als deze aandoeningen binnen 3 jaar voorafgaand aan de diagnose zijn vastgesteld. tot registratie.
• Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar,
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Aantal neutrofielen >1.000/µl, bloedplaatjes >100.000/µl, totaal bilirubine < 1,5 x< ULN ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen mogen worden geïncludeerd als totaal bilirubine < 3xULN is met direct bilirubine binnen normaal bereik), ALAT <2,5 xULN, ASAT < 2,5xULN, creatinine <1,5xULN, nuchtere plasmaglucose < 140 mg/dL en HbA1c < 6,4% (aan beide criteria moet worden voldaan), bloedarmoede > 9,0 g/dL. Kalium, calcium en magnesium (gecorrigeerd voor albumine ) binnen het normale bereik of < graad 1 indien door de behandelend onderzoeker als niet klinisch significant bepaald. INR < 1,5
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden.
• Linkerventrikelejectiefractie binnen normaal >50%
• Ondertekende geïnformeerde toestemming en is in staat om te voldoen aan studie- en/of vervolgprocedures.
• QTcF <480 msec
• De geschiedenis van de patiënt met diarree is beoordeeld en de patiënt is op de hoogte gebracht van mogelijke door het onderzoeksgeneesmiddel veroorzaakte diarree en behandeling. Dit moet worden gedocumenteerd door MD te behandelen. Zie rubriek 5 voor basisbeoordelingen van de patiëntgeschiedenis van diarree.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BYL719 (alpelisib)
• Vermoedelijke of bevestigde metastatische ziekte inclusief CZS-betrokkenheid. Voor stadium IV-patiënten: CZS-betrokkenheid.
• Patiënt met klinisch manifeste diabetes mellitus, of gedocumenteerde door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
• Patiënt met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met colostoma's zijn toegestaan, tenzij colostoma om een ​​van de hierboven uitgesloten redenen is.
• Patiënt die niet is hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt die systemische therapie heeft gehad binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
• Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of naar de mening van de onderzoeker die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen: A. symptomatisch congestief hartfalen i. voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association), gedocumenteerde cardiomyopathie ii. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) B. myocardinfarct < 6 maanden voorafgaand aan inschrijving C. onstabiele angina pectoris D. ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis E. symptomatische pericarditis F. QTcF > 480 msec op het screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
• Patiënt die momenteel medicatie krijgt met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart. Te documenteren en bij inschrijving aan BrUOG in te dienen. Zie bijlagen F en G.
• Patiënt die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving heeft deelgenomen aan een eerder onderzoek naar de behandeling van kanker. Dit verwijst naar de behandeling, niet naar de follow-up.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan. Te documenteren en bij inschrijving aan BrUOG in te dienen. Eliquis is toegestaan.
• Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers. Overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de inschrijving is toegestaan; (Zie rubriek Gelijktijdige medicatie, bijlage F en G).
• Patiënt met bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Patiënt met een andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet kunnen slikken van orale medicatie, sociale/psychologische complicaties, chronische actieve hepatitis, ernstige leverfunctiestoornis enz.
• Patiënten die tegelijkertijd andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen hebben die naar het oordeel van de behandelend arts een contra-indicatie vormen voor deelname van patiënten aan het individuele patiëntenprogramma (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerde, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, enz.)
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml). Zwangerschapstest niet vereist voor patiënten die als postmenopauzaal worden beschouwd en niet in de vruchtbare leeftijd zijn, zoals hieronder gedefinieerd.

Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn ovariëctomie of seriële metingen van FSH en/of oestradiol nodig om postmenopauzale status te verzekeren.

• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  1. Seksueel actieve mannen (tenzij chirurgisch gesteriliseerd ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening) moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om vraag advies over het bewaren van sperma. Het gebruik van zaaddodend schuim wordt ook sterk aanbevolen voor gebruik met een condoom als een andere vorm van bescherming. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend. Mannen moeten worden gewaarschuwd om geen sperma te doneren terwijl ze actief worden behandeld tijdens het onderzoek.
  2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Kruidenpreparaten/medicijnen zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, medicinale marihuana en ginseng. Patiënten moeten 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen.
• De patiënt mag geen Sevilla-sinaasappel (en -sap), grapefruit of grapefruitsap, grapefruithybriden, pummelo's, stervruchten en cranberrysap eten of drinken vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de gehele studiebehandeling
• Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen < 2 weken voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van de behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire).
• Patiënt gebruikt gelijktijdig andere antikankertherapieën