Étude de tomographie par émission de positrons (TEP) pour évaluer la biodistribution de [11C]-GSK2256098 chez des sujets sains et des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAP)

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion des volontaires sains

- Sujets sains inscrits entre 40 et 70 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé. Les sujets sains seront recrutés pour être d'âge (+/-5 ans) et de sexe appariés aux patients idiopathiques atteints d'HTAP.

• Sain tel que déterminé par l'enquêteur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Spirométrie normale au dépistage (volume expiratoire forcé en 1 seconde [FEV1] et capacité vitale forcée [FVC] >= 80 % de la valeur prévue - les mesures doivent être prises en triple et la valeur la plus élevée doit être >= 80 % de la valeur prévue).
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur, en consultation avec le moniteur médical si cela est jugé nécessaire, convient et documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Le sujet est ambulant et capable d'assister à une imagerie TEP-tomodensitométrie (TDM).
• Un test d'Allen négatif dans au moins un bras pour le prélèvement de sang artériel (indiquant une circulation collatérale adéquate vers la main à partir des artères radiale et ulnaire).
• Poids corporel> = 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 35 kilogramme / mètre ^ 2 (kg / m ^ 2) (inclus).

• Homme ou femme A. Hommes : les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après l'analyse. De plus, ils ne doivent pas prévoir de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant les 3 mois suivant l'examen.

  1. Vasectomie avec documentation d'azoospermie.

  2. Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous :

     • Implant sous-cutané contraceptif

     • Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin
     • Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul Progestatif injectable
     • Anneau vaginal contraceptif
     • Patchs contraceptifs percutanés

     B. Femmes :

  un. Potentiel non reproductif défini comme suit : femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants ; i) Ligature des trompes documentée ii) Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale iii) Hystérectomie iv) Ovariectomie bilatérale documentée Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée dans les cas douteux un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée ) et des taux d'estradiol compatibles avec la ménopause. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le présent protocole.

Critères d'inclusion pour les patients atteints d'HTAP :

• Patients atteints d'HTAP inclus entre 40 et 70 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sujets médicalement diagnostiqués avec une HTAP idiopathique et héréditaire, et cliniquement de classe fonctionnelle II-IV.
• Le sujet est ambulant et capable d'assister à une imagerie PET-CT.
• Un test d'Allen négatif dans au moins un bras pour le prélèvement de sang artériel (indiquant une circulation collatérale adéquate vers la main à partir des artères radiale et ulnaire).
• Poids corporel >= 50 kg et IMC compris entre 18,5 et 35 kg/m^2 (inclus).
• Masculin ou féminin

A. Hommes :

1. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes de l'analyse jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. De plus, ils ne doivent pas prévoir de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant les 3 mois suivant l'examen.
2. Vasectomie avec documentation d'azoospermie.

3. Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous :

   • Implant sous-cutané contraceptif
   • Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin
   • Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul Progestatif injectable
   • Anneau vaginal contraceptif
   • Patchs contraceptifs percutanés

B. Femmes : Une femme sujette en âge de procréer est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), n'allaite pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

un. Potentiel non reproducteur défini comme :

Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants :

i) Ligature des trompes documentée ii) Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale iii) Hystérectomie iv) Ovariectomie bilatérale documentée Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée dans les cas douteux un échantillon de sang avec des taux simultanés de FSH et d'œstradiol cohérents avec la ménopause. Les femmes sous THS et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le présent protocole.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion pour les sujets volontaires sains

• Présence ou antécédents de toute condition médicale importante ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque potentiel pour le sujet ou affecterait les résultats de l'étude.
• Embolie pulmonaire antérieure
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique intrinsèque, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues, y compris des anomalies de la coagulation (à l'exception du syndrome de Gilbert).
• Diagnostic établi d'hypertension systémique ou d'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) connue.
• GFR estimé <60 millilitres/minute (mL/min) basé sur la chimie clinique.
• Utilisation de médicaments interdits comme mentionné dans le protocole.
• Fumeur actuel ou antécédents de tabagisme dans les 6 mois suivant le dépistage, ou antécédent total d'années de paquet de> 5 années de paquet.

[nombre d'années paquet = (nombre de cigarettes par jour/20) x nombre d'années fumées]

• Sujets qui ne souhaitent pas consommer d'alcool par voie intraveineuse (IV) pour des raisons personnelles.
• Le sujet a un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les cannabinoïdes, les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne et les opiacés. La détection de drogues (par ex. benzodiazépines, opiacés) pris à des fins médicales légitimes ne constituerait pas nécessairement une exclusion de la participation à l'étude. La détection d'alcool ne serait pas une exclusion lors du dépistage mais devrait être négative avant la dose et pendant l'étude.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

Pour les sites du Royaume-Uni : une consommation hebdomadaire moyenne de >21 unités pour les hommes ou de >14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.

• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Sujet avec une durée QT corrigée pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia (QTcF) de> 450 millisecondes (msec) (ou QTcF de> 480 msec chez les sujets avec bloc de branche) ou d'autres anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations (à l'exception de bloc de branche droit) qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif (par ex. LVH) en ce sens qu'ils peuvent augmenter le risque pour la sécurité ou affecter les résultats de l'étude.
• Avoir donné du sang ou avoir participé à une étude d'un médicament expérimental au cours des 3 derniers mois, ou prévoir de le faire dans les 3 mois suivant cette étude.
• Avoir eu une réaction grave à un médicament.
• Incapable ou inapte à subir une TEP, ou jugé inapte à la TEP de l'avis de l'enquêteur.
• Antécédents ou souffre de claustrophobie ou le sujet se sent incapable de rester à plat et immobile sur le dos pendant une période allant jusqu'à 2 heures dans le scanner PET/CT.
• Inclusion antérieure dans un protocole de recherche et / ou médical impliquant la médecine nucléaire, la TEP ou des investigations radiologiques ou une exposition professionnelle entraînant une exposition aux rayonnements supérieure à 10 millisievert (mSv) au cours des 3 dernières années ou supérieure à 10 mSv en une seule année, y compris l'étude proposée . L'exposition clinique dont le sujet tire un bénéfice direct n'est pas incluse dans ces calculs

Critères d'exclusion pour les patients atteints d'HTAP

• Présence de toute condition comorbide non contrôlée (par ex. maladie coronarienne instable ou hypertension systémique) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque potentiel pour le sujet.
• Voies respiratoires ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris l'asthme de l'adulte, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'emphysème, la bronchectasie, la fibrose pulmonaire ou la maladie thromboembolique chronique.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique intrinsèque (à l'exception du syndrome de Gilbert).
• HVG sur échocardogramme 2D au cours des 12 derniers mois
• Débit de filtration glomérulaire estimé (GFR) <40 ml/min basé sur la chimie clinique.
• Changement de médicament pour l'HTAP dans les 28 jours suivant l'examen.
• Un épisode syncopal dans les 28 jours suivant l'examen.
• Sujets qui ont besoin d'oxygène en continu.
• Utilisation de médicaments interdits
• Fumeur actuel ou antécédents de tabagisme dans les 6 mois suivant le dépistage, ou antécédent total d'années de paquet de> 5 années de paquet.

[nombre d'années paquet = (nombre de cigarettes par jour/20) x nombre d'années fumées]

• Sujets ne souhaitant pas consommer d'alcool par voie intraveineuse pour des raisons personnelles.
• Le sujet a un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les cannabinoïdes, les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne et les opiacés. La détection de drogues (par ex. benzodiazépines, opiacés) pris à des fins médicales légitimes ne constituerait pas nécessairement une exclusion de la participation à l'étude. La détection d'alcool ne serait pas une exclusion lors du dépistage mais devrait être négative avant la dose et pendant l'étude.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : Pour les sites du Royaume-Uni : une consommation hebdomadaire moyenne de > 21 unités pour les hommes ou > 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Sujet avec QTcF > 450 msec (ou QTcF > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche) ou d'autres anomalies de l'ECG à 12 dérivations (à l'exception du bloc de branche droit) qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significative en ce qu'ils peuvent augmenter le risque pour la sécurité.
• Avoir donné du sang ou avoir participé à une étude d'un médicament expérimental au cours des 3 derniers mois, ou prévoir de le faire dans les 3 mois suivant cette étude.
• Vous avez eu une réaction grave à un médicament.
• Incapable ou inapte à subir une TEP, ou jugé inapte à la TEP de l'avis de l'enquêteur.
• Antécédents ou souffre de claustrophobie ou le sujet se sent incapable de rester à plat et immobile sur le dos pendant une période allant jusqu'à 2 heures dans le scanner PET/CT.
• Inclusion antérieure dans un protocole de recherche et / ou médical impliquant la médecine nucléaire, la TEP ou des investigations radiologiques ou une exposition professionnelle entraînant une exposition aux rayonnements supérieure à 10 mSv au cours des 3 dernières années ou supérieure à 10 mSv en une seule année, y compris l'étude proposée. L'exposition clinique dont le sujet tire un bénéfice direct n'est pas incluse dans ces calculs.