Positron Emission Tomography (PET)-studie for å evaluere biodistribusjon av [11C]-GSK2256098 hos friske personer og pasienter med idiopatisk pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier for friske frivillige

- Friske personer registrert mellom 40 og 70 år inklusive på tidspunktet for undertegning av informert samtykke. Friske forsøkspersoner vil bli rekruttert for å være alder (+/-5 år) og kjønn tilpasset idiopatiske PAH-pasienter.

• Frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking.
• Normal spirometri ved screening (tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] og tvungen vitalkapasitet [FVC] >= 80 % av predikert – målinger tas i tre eksemplarer og høyeste verdi må være >= 80 % av predikert).
• Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom utrederen, i samråd med medisinsk monitor dersom det anses nødvendig, samtykker og dokumenterer at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre studieprosedyrene.
• Personen er ambulant og i stand til å delta for PET-computertomografi (CT).
• En negativ Allens-test i minst én arm for arteriell blodprøvetaking (indikerer tilstrekkelig sirkulasjon til hånden fra både de radiale og ulnare arteriene).
• Kroppsvekt >=50 kg og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (kg/m^2) (inklusive).

• Mann eller kvinne A. Menn: Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin til 3 måneder etter skanningen. I tillegg må de ikke planlegge å bli far til barn, eller donere sæd, før 3 måneder etter skanningen.

  1. Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi.

  2. Mannlig kondom pluss partnerbruk av en av prevensjonsalternativene nedenfor:

     • Prevensjonsmiddel subdermalt implantat

     • Intrauterin enhet eller intrauterint system
     • Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene Injiserbart gestagen
     • Prevensjonsvaginal ring
     • Perkutane prevensjonsplaster

     B. Kvinner:

  en. Ikke-reproduksjonspotensial definert som: Premenopausale kvinner med en av følgende; i) Dokumentert tubal ligering ii) Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon iii) Hysterektomi iv) Dokumentert bilateral ophorektomi Postmenopausal definert som 12 måneders spontan amenoré i tvilsomme tilfeller en blodprøve med stimulerende hormon (FSH) ) og østradiolnivåer i samsvar med overgangsalderen. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen.

Inklusjonskriterier for PAH-pasienter:

• PAH-pasienter registrert mellom 40 og 70 år inklusive på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Personer som er medisinsk diagnostisert med idiopatisk og arvelig PAH, og klinisk funksjonell klasse II-IV.
• Personen er ambulant og i stand til å delta for PET-CT-avbildning.
• En negativ Allens-test i minst én arm for arteriell blodprøvetaking (indikerer tilstrekkelig sirkulasjon til hånden fra både de radiale og ulnare arteriene).
• Kroppsvekt >=50 kg og BMI innenfor området 18,5 - 35 kg/m^2 (inklusive).
• Mann eller kvinne

A. Hanner:

1. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra skanning til 3 måneder etter siste dose med studiemedisin. I tillegg må de ikke planlegge å bli far til barn, eller donere sæd, før 3 måneder etter skanningen.
2. Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi.

3. Mannlig kondom pluss partnerbruk av en av prevensjonsalternativene nedenfor:

   • Prevensjonsmiddel subdermalt implantat
   • Intrauterin enhet eller intrauterint system
   • Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene Injiserbart gestagen
   • Prevensjonsvaginal ring
   • Perkutane prevensjonsplaster

B. Kvinner: En kvinne med ikke-fertil alder er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ urin humant koriongonadotropin [hCG]-test), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder :

en. Ikke-reproduktivt potensial definert som:

Premenopausale kvinner med ett av følgende:

i) Dokumentert tubal ligering ii) Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon iii) Hysterektomi iv) Dokumentert bilateral ophorektomi Postmenopausal definert som 12 måneders spontan amenoré i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidige radionivåer og konsistente FSH-nivåer. med overgangsalder. Kvinner på HRT og hvis menopausale status er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette sin HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusjonskriterier for friske frivillige

• Tilstedeværelse eller historie av enhver betydelig eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil øke den potensielle risikoen for forsøkspersonen eller påvirke studieresultatene.
• Tidligere lungeemboli
• Nåværende eller kronisk historie med iboende leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik, inkludert koagulasjonsavvik (med unntak av Gilberts syndrom).
• Etablert diagnose av systemisk hypertensjon eller kjent venstre ventrikkelhypertrofi (LVH).
• Estimert GFR <60 milliliter/minutt (mL/min) basert på klinisk kjemi.
• Bruk av forbudte medisiner som nevnt i protokoll.
• Nåværende røyker eller en historie med røyking innen 6 måneder etter screening, eller en total pakkeårhistorie på >5 pakkeår.

[antall pakkeår = (antall sigaretter per dag/20) x antall år røykt]

• Personer som ikke ønsker å innta alkohol ved intravenøs (IV) administrering av personlige årsaker.
• Forsøkspersonen har en positiv rus-/alkoholskjerm før studien. En minimumsliste over stoffer som vil bli screenet for inkluderer cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain og opiater. Påvisning av narkotika (f.eks. benzodiazepiner, opiater) tatt for et legitimt medisinsk formål vil ikke nødvendigvis være en utelukkelse for studiedeltakelse. Påvisning av alkohol vil ikke være en eksklusjon ved screening, men må være negativ før dose og under studien.
• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som:

For nettsteder i Storbritannia (Storbritannia): et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (ca. 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.

• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Person med QT-varighet korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) på >450 millisekunder (msec) (eller QTcF på > 480 msek hos forsøkspersoner med Bundle Branch Block) eller andre 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (med unntak av høyre bunt-grenblokk) som etter etterforskerens mening er klinisk signifikant (f.eks. LVH) ved at de kan øke sikkerhetsrisikoen eller påvirke studieresultatene.
• Har donert blod eller har deltatt i en studie av en eksperimentell medisin i løpet av de siste 3 månedene, eller planlegger å gjøre det i løpet av de 3 månedene etter denne studien.
• Har hatt en alvorlig reaksjon på en hvilken som helst medisin.
• Ute av stand til eller uegnet til å gjennomgå PET-skanning, eller funnet å være uegnet for PET-skanning etter etterforskerens oppfatning.
• Historien om eller lider av klaustrofobi eller personen føler seg ute av stand til å ligge flatt og stille på ryggen i en periode på opptil 2 timer i PET/CT-skanneren.
• Tidligere inkludering i en forsknings- og/eller medisinsk protokoll som involverer nukleærmedisin, PET eller radiologiske undersøkelser eller yrkeseksponering som resulterer i strålingseksponering større enn 10 millisievert (mSv) i løpet av de siste 3 årene eller mer enn 10 mSv i løpet av et enkelt år, inkludert den foreslåtte studien . Klinisk eksponering som forsøkspersonen får direkte nytte av er ikke inkludert i disse beregningene

Eksklusjonskriterier for PAH-pasienter

• Tilstedeværelse av enhver ukontrollert komorbid tilstand (f.eks. ustabil koronararteriesykdom eller systemisk hypertensjon) som etter utrederens oppfatning vil øke den potensielle risikoen for forsøkspersonen.
• Luftveis- eller interstitiell lungesykdom, inkludert astma hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), emfysem, bronkiektasi, lungefibrose eller kronisk tromboembolisk sykdom.
• Nåværende eller kronisk historie med iboende leversykdom (med unntak av Gilberts syndrom).
• LVH på 2D-ekkokardogram de siste 12 månedene
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) <40 ml/min basert på klinisk kjemi.
• Endring i PAH-medisin innen 28 dager etter skanning.
• En synkopal episode innen 28 dager etter skanning.
• Personer som trenger kontinuerlig oksygen.
• Bruk av forbudte medisiner
• Nåværende røyker eller en historie med røyking innen 6 måneder etter screening, eller en total pakkeårhistorie på >5 pakkeår.

[antall pakkeår = (antall sigaretter per dag/20) x antall år røykt]

• Personer som ikke ønsker å konsumere alkohol ved IV-administrasjon av personlige årsaker.
• Forsøkspersonen har en positiv rus-/alkoholskjerm før studien. En minimumsliste over stoffer som vil bli screenet for inkluderer cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain og opiater. Påvisning av narkotika (f.eks. benzodiazepiner, opiater) tatt for et legitimt medisinsk formål vil ikke nødvendigvis være en utelukkelse for studiedeltakelse. Påvisning av alkohol vil ikke være en eksklusjon ved screening, men må være negativ før dose og under studien.
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: For britiske nettsteder: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Person med QTcF på >450 msek (eller QTcF på > 480 msek hos forsøkspersoner med Bundle Branch Block) eller andre 12-avlednings-EKG-avvik (med unntak av høyre bunt-grenblokk) som etter utforskerens oppfatning er klinisk signifikant ved at de kan øke sikkerhetsrisikoen.
• Har donert blod eller har deltatt i en studie av en eksperimentell medisin i løpet av de siste 3 månedene, eller planlegger å gjøre det i løpet av de 3 månedene etter denne studien.
• Har hatt en alvorlig reaksjon på enhver medisin.
• Ute av stand til eller uegnet til å gjennomgå PET-skanning, eller funnet å være uegnet for PET-skanning etter etterforskerens oppfatning.
• Historien om eller lider av klaustrofobi eller personen føler seg ute av stand til å ligge flatt og stille på ryggen i en periode på opptil 2 timer i PET/CT-skanneren.
• Tidligere inkludering i en forsknings- og/eller medisinsk protokoll som involverer nukleærmedisin, PET eller radiologiske undersøkelser eller yrkeseksponering som resulterer i strålingseksponering større enn 10 mSv de siste 3 årene eller mer enn 10 mSv i løpet av et enkelt år, inkludert den foreslåtte studien. Klinisk eksponering som forsøkspersonen får direkte nytte av er ikke inkludert i disse beregningene.