正电子发射断层扫描 (PET) 研究评估 [11C]-GSK2256098 在健康受试者和特发性肺动脉高压 (PAH) 患者中的生物分布

纳入标准：

健康志愿者的纳入标准

- 在签署知情同意书时年龄在 40 至 70 岁之间的健康受试者。 将招募年龄（+/-5 岁）和性别与特发性 PAH 患者相匹配的健康受试者。

• 由研究者或具有医学资格的指定人员根据包括病史、身体检查、实验室检查和心脏监测在内的医学评估确定为健康。
• 筛选时的正常肺活量测定（第 1 秒用力呼气量 [FEV1] 和用力肺活量 [FVC] >= 预测值的 80% - 测量一式三份进行，最大值必须 >= 预测值的 80%）。
• 临床异常或实验室参数超出被研究人群参考范围的受试者只有在研究者认为必要时咨询医学监督员同意并记录该发现不太可能引入额外的情况下才能包括在内风险因素，不会干扰研究程序。
• 受试者可以走动并且能够参加 PET 计算机断层扫描 (CT) 成像。
• 至少一只手臂的动脉血样艾伦试验呈阴性（表明手部桡动脉和尺动脉有足够的侧支循环）。
• 体重 >=50 公斤且体重指数 (BMI) 在 18.5 - 35 千克/米^2 (kg/m^2)（含）范围内。

• 男性或女性 A. 男性：具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须从首次服用研究药物到扫描后 3 个月期间遵守以下避孕要求。 此外，他们不得计划在扫描后 3 个月内生育孩子或捐献精子。

  1. 输精管结扎术并记录无精子症。

  2. 男用避孕套加上伴侣使用以下避孕方法之一：

     • 避孕皮下植入物

     • 宫内节育器或宫内节育系统
     • 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素
     • 避孕环
     • 经皮避孕贴

     B. 女性：

  A。非生殖潜能定义为： 具有以下之一的绝经前女性； i) 有记录的输卵管结扎 ii) 有记录的宫腔镜输卵管阻塞程序和双侧输卵管阻塞的后续确认 iii) 子宫切除术 iv) 有记录的双侧卵巢切除术 绝经后定义为可疑病例中自发性闭经 12 个月 血样同时含有卵泡刺激素 (FSH) ) 和雌二醇水平与更年期一致。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。

• 能够签署知情同意书，包括遵守同意书和本协议中列出的要求和限制。

肺动脉高压患者的纳入标准：

• 在签署知情同意书时登记的 PAH 患者年龄在 40 至 70 岁之间。
• 经医学诊断患有特发性和遗传性 PAH，且临床功能等级为 II-IV 级的受试者。
• 对象可以走动并且能够参加 PET-CT 成像。
• 至少一只手臂的动脉血样艾伦试验呈阴性（表明手部桡动脉和尺动脉有足够的侧支循环）。
• 体重 >=50 公斤且 BMI 在 18.5 - 35 公斤/米^2（含）范围内。
• 男女不限

A. 男性：

1. 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须遵守以下避孕要求，从扫描到最后一次研究药物给药后 3 个月。 此外，他们不得计划在扫描后 3 个月内生育孩子或捐献精子。
2. 输精管结扎术并记录无精子症。

3. 男用避孕套加上伴侣使用以下避孕方法之一：

   • 避孕皮下植入物
   • 宫内节育器或宫内节育系统
   • 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素
   • 避孕环
   • 经皮避孕贴

B. 女性：如果未怀孕（经尿液人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 检测阴性）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则无生育能力的女性受试者有资格参加:

A。非生殖潜能定义为：

有下列情况之一的绝经前女性：

i) 有记录的输卵管结扎 ii) 有记录的宫腔镜输卵管阻塞程序和双侧输卵管阻塞的后续确认 iii) 子宫切除术 iv) 有记录的双侧卵巢切除术 绝经后定义为可疑病例中 12 个月的自发性闭经 血液样本同时 FSH 和雌二醇水平一致更年期。 接受 HRT 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续接受 HRT，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。

• 能够签署知情同意书，包括遵守同意书和本协议中列出的要求和限制。

排除标准：

健康志愿者受试者的排除标准

• 研究者认为会增加受试者潜在风险或影响研究结果的任何重大或不受控制的医疗状况的存在或病史。
• 既往肺栓塞
• 当前或慢性内在肝病史，或已知的肝脏或胆道异常，包括凝血异常（吉尔伯特综合征除外）。
• 系统性高血压或已知左心室肥大 (LVH) 的明确诊断。
• 根据临床化学估计的 GFR <60 毫升/分钟 (mL/min)。
• 使用协议中提到的违禁药物。
• 当前吸烟者或筛选后 6 个月内有吸烟史，或总包年历史 >5 包年。

[包年数=（每天的支烟数/20）x 吸烟年数]

• 出于个人原因不想通过静脉内 (IV) 给药饮酒的受试者。
• 受试者的研究前药物/酒精筛查呈阳性。 将被筛选的最少药物清单包括大麻素、苯丙胺、巴比妥类药物、可卡因和阿片类药物。 药物检测（例如 苯二氮卓类药物、阿片类药物）用于合法医疗目的不一定会被排除在研究参与之外。 酒精检测不会在筛选时被排除在外，但需要在给药前和研究期间为阴性。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：

对于英国 (UK) 站点：男性平均每周摄入量 >21 单位或女性 >14 单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。

• 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者或医学监测员认为，禁忌他们的参与。
• QT 持续时间根据 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的受试者 > 450 毫秒 (msec)（或 QTcF > 480 毫秒的束支传导阻滞受试者）或其他 12 导联心电图 (ECG) 异常（除了右束支传导阻滞），根据研究者的意见，具有临床意义（例如 LVH），因为它们可能会增加安全风险或影响研究结果。
• 在过去的 3 个月内曾献血或参加过一项实验性药物的研究，或计划在这项研究后的 3 个月内这样做。
• 对任何药物有过严重反应。
• 无法或不适合进行 PET 扫描，或研究者认为不适合进行 PET 扫描。
• 有幽闭恐惧症史或患有幽闭恐惧症或受试者感觉无法平躺并在 PET/CT 扫描仪中保持仰卧长达 2 小时。
• 先前纳入涉及核医学、PET 或放射学调查或职业暴露的研究和/或医疗方案，在过去 3 年内导致辐射暴露大于 10 毫西弗 (mSv) 或在包括拟议研究的一年内大于 10 mSv . 这些计算中不包括受试者从中直接受益的临床暴露

肺动脉高压患者的排除标准

• 存在任何不受控制的合并症（例如 不稳定的冠状动脉疾病或全身性高血压），研究者认为这会增加受试者的潜在风险。
• 呼吸道或间质性肺病，包括成人哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、支气管扩张、肺纤维化或慢性血栓栓塞性疾病。
• 内在肝病的当前或慢性病史（吉尔伯特综合征除外）。
• 过去 12 个月二维超声心动图中的 LVH
• 根据临床化学估计的肾小球滤过率 (GFR) <40 mL/min。
• 扫描后 28 天内 PAH 药物的变化。
• 扫描后 28 天内发生晕厥。
• 需要持续供氧的受试者。
• 使用违禁药物
• 当前吸烟者或筛选后 6 个月内有吸烟史，或总包年历史 >5 包年。

[包年数=（每天的支烟数/20）x 吸烟年数]

• 出于个人原因不想通过静脉注射饮酒的受试者。
• 受试者的研究前药物/酒精筛查呈阳性。 将被筛选的最少药物清单包括大麻素、苯丙胺、巴比妥类药物、可卡因和阿片类药物。 药物检测（例如 苯二氮卓类药物、阿片类药物）用于合法医疗目的不一定会被排除在研究参与之外。 酒精检测不会在筛选时被排除在外，但需要在给药前和研究期间为阴性。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：对于英国站点：男性平均每周摄入量 >21 单位或女性 >14 单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者或医学监测员认为，禁忌他们的参与。
• QTcF > 450 毫秒的受试者（或 QTcF > 480 毫秒的束支传导阻滞受试者）或其他 12 导联心电图异常（右束支传导阻滞除外），研究者认为这些异常具有临床意义因为它们可能会增加安全风险。
• 在过去的 3 个月内曾献血或参加过一项实验性药物的研究，或计划在这项研究后的 3 个月内这样做。
• 对任何药物有过严重反应。
• 无法或不适合进行 PET 扫描，或研究者认为不适合进行 PET 扫描。
• 有幽闭恐惧症史或患有幽闭恐惧症或受试者感觉无法平躺并在 PET/CT 扫描仪中保持仰卧长达 2 小时。
• 先前包含在涉及核医学、PET 或放射学调查或职业暴露的研究和/或医疗方案中，导致在过去 3 年内辐射暴露大于 10 mSv 或在包括拟议研究的一年内辐射暴露大于 10 mSv。 这些计算中不包括受试者从中直接获益的临床暴露。