Studie pozitronové emisní tomografie (PET) k hodnocení biodistribuce [11C]-GSK2256098 u zdravých subjektů a pacientů s idiopatickou plicní arteriální hypertenzí (PAH)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení zdravých dobrovolníků

- Zdravé subjekty zapsané mezi 40 až 70 lety včetně v době podpisu informovaného souhlasu. Budou vybráni zdraví jedinci, jejichž věk (+/-5 let) a pohlaví budou odpovídat idiopatickým pacientům s PAH.

• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná pověřená osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Normální spirometrie při screeningu (usilovaný výdechový objem za 1 sekundu [FEV1] a usilovná vitální kapacita [FVC] >= 80 % předpokládané hodnoty – měření se provádějí třikrát a nejvyšší hodnota musí být >= 80 % předpokládané hodnoty).
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem, pokud to považuje za nutné, souhlasí a dokumentuje, že nález pravděpodobně nezpůsobí další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Subjekt je ambulantní a schopný docházky na zobrazení PET počítačovou tomografií (CT).
• Negativní Allenův test na alespoň jedné paži pro odběr arteriální krve (indikující adekvátní kolaterální oběh do ruky z radiální i ulnární tepny).
• Tělesná hmotnost >=50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 - 35 kilogramů/metr^2 (kg/m^2) (včetně).

• Muž nebo žena A. Muži: Subjekty mužského pohlaví s partnerkami v plodném věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léku do 3 měsíců po skenování. Kromě toho nesmí plánovat zplodit dítě nebo darovat sperma po dobu 3 měsíců po skenování.

  1. Vasektomie s dokumentací azoospermie.

  2. Mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce:

     • Antikoncepční subdermální implantát

     • Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém
     • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen Injekční progestogen
     • Antikoncepční vaginální kroužek
     • Perkutánní antikoncepční náplasti

     B. Ženy:

  A. Nereprodukční potenciál definovaný jako: Premenopauzální ženy s jedním z následujících onemocnění; i) Zdokumentovaná vejcovodová ligace ii) Zdokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodu s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodu iii) Hysterektomie iv) Zdokumentovaná oboustranná ooforektomie Postmenopauzální definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey ve sporných případech odběr krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH ) a hladiny estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria pro zařazení pacientů s PAH:

• Pacienti s PAH byli zařazeni mezi 40 až 70 lety včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekty lékařsky diagnostikované s idiopatickou a dědičnou PAH a klinicky funkční třídy II-IV.
• Subjekt je ambulantní a schopný docházet na PET-CT zobrazení.
• Negativní Allenův test na alespoň jedné paži pro odběr arteriální krve (indikující adekvátní kolaterální oběh do ruky z radiální i ulnární tepny).
• Tělesná hmotnost >=50 kg a BMI v rozmezí 18,5 - 35 kg/m^2 (včetně).
• Muž nebo žena

A. Muži:

1. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od skenování do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Kromě toho nesmí plánovat zplodit dítě nebo darovat sperma po dobu 3 měsíců po skenování.
2. Vasektomie s dokumentací azoospermie.

3. Mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce:

   • Antikoncepční subdermální implantát
   • Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém
   • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen Injekční progestogen
   • Antikoncepční vaginální kroužek
   • Perkutánní antikoncepční náplasti

B. Ženy: Zúčastnit se může žena, která není plodná, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v moči), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek :

A. Nereprodukční potenciál definovaný jako:

Ženy před menopauzou s jedním z následujících onemocnění:

i) Dokumentovaná tubární ligace ii) Dokumentovaná hysteroskopická tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze iii) Hysterektomie iv) Dokumentovaná bilaterální ooforektomie Postmenopauzální definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey ve sporných případech vzorek krve se shodnými hladinami FSH a estradiolu současně s menopauzou. Ženy na HRT, jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro zdravé dobrovolnické subjekty

• Přítomnost nebo anamnéza jakéhokoli významného nebo nekontrolovaného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil potenciální riziko pro subjekt nebo ovlivnil výsledky studie.
• Předchozí plicní embolie
• Současná nebo chronická anamnéza vnitřního onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit, včetně koagulačních abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu).
• Stanovená diagnóza systémové hypertenze nebo známé hypertrofie levé komory (LVH).
• Odhadovaná GFR < 60 mililitrů/minutu (ml/min) na základě klinické chemie.
• Použití zakázaných léků, jak je uvedeno v protokolu.
• Současný kuřák nebo anamnéza kouření do 6 měsíců od screeningu nebo celková historie balení za rok > 5 let balení.

[počet let v balení = (počet cigaret za den/20) x počet let vykouřených]

• Subjekty, které si nepřejí konzumovat alkohol intravenózním (IV) podáváním z osobních důvodů.
• Subjekt má pozitivní screening na drogy/alkohol před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje kanabinoidy, amfetaminy, barbituráty, kokain a opiáty. Detekce drog (např. benzodiazepiny, opiáty) užívané pro legitimní léčebné účely nemusí být nutně vyloučením z účasti na studiu. Detekce alkoholu by nebyla vyloučením při screeningu, ale musela by být negativní před dávkou a během studie.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

Pro místa ve Spojeném království (UK): průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.

• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Subjekt s délkou QT korigovanou na srdeční frekvenci podle Fridericia vzorce (QTcF) > 450 milisekund (ms) (nebo QTcF > 480 ms u subjektů s blokem Bundle Branch Block) nebo jinými abnormalitami 12svodového elektrokardiogramu (EKG) (s výjimkou blok pravého raménka), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný (např. LVH) v tom, že mohou zvýšit bezpečnostní riziko nebo ovlivnit výsledky studie.
• Darovali jste krev nebo jste se zúčastnili studie experimentálního léku v posledních 3 měsících, nebo tak plánují udělat během 3 měsíců po této studii.
• Měli jste vážnou reakci na jakýkoli lék.
• Neschopný nebo nezpůsobilý podstoupit PET skenování nebo shledaný jako nevhodný pro PET skenování podle názoru zkoušejícího.
• Anamnéza nebo trpící klaustrofobií nebo se subjekt cítí neschopen ležet naplocho a nehybně na zádech po dobu až 2 hodin na PET/CT skeneru.
• Předchozí zahrnutí do výzkumu a/nebo lékařského protokolu zahrnujícího nukleární medicínu, PET nebo radiologická vyšetření nebo pracovní expozici vedoucí k radiační expozici vyšší než 10 milisievert (mSv) za poslední 3 roky nebo vyšší než 10 mSv za jediný rok včetně navrhované studie . Klinická expozice, z níž má subjekt přímý prospěch, není do těchto výpočtů zahrnuta

Kritéria vyloučení pacientů s PAH

• Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného komorbidního stavu (např. nestabilní onemocnění koronárních tepen nebo systémová hypertenze), což by podle názoru zkoušejícího zvýšilo potenciální riziko pro subjekt.
• Onemocnění dýchacích cest nebo intersticiální plicní onemocnění, včetně astmatu dospělých, chronické obstrukční plicní nemoci (COPD), emfyzému, bronchiektázie, plicní fibrózy nebo chronické tromboembolické nemoci.
• Současná nebo chronická anamnéza vnitřního onemocnění jater (s výjimkou Gilbertova syndromu).
• LVH na 2D-echokardiogramu za posledních 12 měsíců
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) <40 ml/min na základě klinické chemie.
• Změna medikace PAH do 28 dnů od skenování.
• Synkopální epizoda do 28 dnů od skenování.
• Subjekty, které vyžadují nepřetržitý kyslík.
• Užívání zakázaných léků
• Současný kuřák nebo anamnéza kouření do 6 měsíců od screeningu nebo celková historie balení za rok > 5 let balení.

[počet let v balení = (počet cigaret za den/20) x počet let vykouřených]

• Subjekty, které si nepřejí konzumovat alkohol IV podáním z osobních důvodů.
• Subjekt má pozitivní screening na drogy/alkohol před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje kanabinoidy, amfetaminy, barbituráty, kokain a opiáty. Detekce drog (např. benzodiazepiny, opiáty) užívané pro legitimní léčebné účely nemusí být nutně vyloučením z účasti na studiu. Detekce alkoholu by nebyla vyloučením při screeningu, ale musela by být negativní před dávkou a během studie.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: Pro stránky ve Spojeném království: průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Subjekt s QTcF > 450 ms (nebo QTcF > 480 ms u subjektů s blokádou raménka raménka) nebo jinými abnormalitami 12svodového EKG (s výjimkou blokády pravého raménka), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné protože mohou zvýšit bezpečnostní riziko.
• Darovali jste krev nebo jste se zúčastnili studie experimentálního léku v posledních 3 měsících, nebo tak plánují udělat během 3 měsíců po této studii.
• Měli jste vážnou reakci na jakýkoli lék.
• Neschopný nebo nezpůsobilý podstoupit PET skenování nebo shledaný jako nevhodný pro PET skenování podle názoru zkoušejícího.
• Anamnéza nebo trpící klaustrofobií nebo se subjekt cítí neschopen ležet naplocho a nehybně na zádech po dobu až 2 hodin na PET/CT skeneru.
• Předchozí zahrnutí do výzkumu a/nebo lékařského protokolu zahrnujícího nukleární medicínu, PET nebo radiologická vyšetření nebo pracovní expozici vedoucí k radiační expozici vyšší než 10 mSv za poslední 3 roky nebo vyšší než 10 mSv za jediný rok včetně navrhované studie. Klinická expozice, z níž má subjekt přímý prospěch, není do těchto výpočtů zahrnuta.