Positron Emission Tomography (PET)-studie för att utvärdera biodistribution av [11C]-GSK2256098 hos friska försökspersoner och patienter med idiopatisk pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för friska frivilliga

- Friska försökspersoner inskrivna mellan 40 och 70 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket. Friska försökspersoner kommer att rekryteras för att vara ålder (+/-5 år) och kön matchade med idiopatiska PAH-patienter.

• Frisk enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad representant baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• Normal spirometri vid screening (tvingad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1] och forcerad vitalkapacitet [FVC] >= 80 % av förutsagt – mätningar ska göras i tre exemplar och det högsta värdet måste vara >= 80 % av förutsagt).
• En försöksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren, i samråd med den medicinska monitorn om det anses nödvändigt, samtycker till och dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att införa ytterligare riskfaktorer och kommer inte att störa studieprocedurerna.
• Försökspersonen är ambulant och kan delta för PET-datortomografi (CT).
• Ett negativt Allens-test i minst en arm för arteriell blodprovtagning (indikerar på adekvat kollateral cirkulation till handen från både de radiella och ulnarära artärerna).
• Kroppsvikt >=50 kg och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (kg/m^2) (inklusive).

• Man eller kvinna A. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 3 månader efter skanningen. Dessutom får de inte planera att skaffa barn, eller donera spermier, under 3 månader efter skanningen.

  1. Vasektomi med dokumentation av azoospermi.

  2. Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan:

     • Preventivmedelssubdermalt implantat

     • Intrauterin enhet eller intrauterint system
     • Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen Injicerbart gestagen
     • Preventivmedel vaginal ring
     • Perkutana p-plåster

     B. Kvinnor:

  a. Icke-reproduktionspotential definierad som: Pre-menopausala kvinnor med något av följande; i) Dokumenterad tubal ligering ii) Dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion iii) Hysterektomi iv) Dokumenterad bilateral oophorektomi Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré i tveksamma fall ett blodprov med stimulerande hormon (FSH) ) och östradiolnivåer som överensstämmer med klimakteriet. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i detta protokoll.

Inklusionskriterier för PAH-patienter:

• PAH-patienter registrerade mellan 40 och 70 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Patienter med medicinskt diagnostiserad idiopatisk och ärftlig PAH och kliniskt funktionell klass II-IV.
• Försökspersonen är ambulant och kan delta för PET-CT-avbildning.
• Ett negativt Allens-test i minst en arm för arteriell blodprovtagning (indikerar på adekvat kollateral cirkulation till handen från både de radiella och ulnarära artärerna).
• Kroppsvikt >=50 kg och BMI inom intervallet 18,5 - 35 kg/m^2 (inklusive).
• Man eller kvinna

A. Hanar:

1. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från skanning till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Dessutom får de inte planera att skaffa barn, eller donera spermier, under 3 månader efter skanningen.
2. Vasektomi med dokumentation av azoospermi.

3. Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan:

   • Preventivmedel subdermalt implantat
   • Intrauterin enhet eller intrauterint system
   • Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen Injicerbart gestagen
   • Preventivmedel vaginal ring
   • Perkutana p-plåster

B. Kvinnor: En kvinnlig försöksperson som inte är fertil är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt urintest av humant koriongonadotropin [hCG]), inte ammar och minst ett av följande tillstånd gäller :

a. Icke-reproduktiv potential definierad som:

Premenopausala kvinnor med något av följande:

i) Dokumenterad tubal ligering ii) Dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusion procedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion iii) Hysterektomi iv) Dokumenterad bilateral oophorektomi Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré i tveksamma fall ett blodprov med samtidiga FSH-nivåer och konsekventa med klimakteriet. Kvinnor som får HRT och vars klimakteriet är tveksamt kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier för friska frivilliga försökspersoner

• Närvaro eller historia av något signifikant eller okontrollerat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle öka den potentiella risken för försökspersonen eller påverka studieresultaten.
• Tidigare lungemboli
• Aktuell eller kronisk historia av inneboende leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser, inklusive koagulationsavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom).
• Fastställd diagnos av systemisk hypertoni eller känd vänsterkammarhypertrofi (LVH).
• Uppskattad GFR <60 milliliter/minut (mL/min) baserat på klinisk kemi.
• Användning av förbjudna läkemedel enligt protokollet.
• Aktuell rökare eller en historia av rökning inom 6 månader efter screening, eller en total förpackningsårshistoria på >5 packår.

[antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag/20) x antal år rökt]

• Försökspersoner som inte vill konsumera alkohol genom intravenös (IV) administrering av personliga skäl.
• Försökspersonen har en positiv drog/alkoholscreening före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain och opiater. Detektering av droger (t.ex. bensodiazepiner, opiater) som tas för ett legitimt medicinskt syfte skulle inte nödvändigtvis vara ett undantag från studiedeltagande. Detektering av alkohol skulle inte vara ett uteslutande vid screening utan skulle behöva vara negativ före dosering och under studien.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

För platser i Storbritannien (UK): ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (cirka 240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit.

• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Försöksperson med QT-längd korrigerad för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) på >450 millisekunder (ms) (eller QTcF på > 480 msek hos försökspersoner med Bundle Branch Block) eller andra 12-avledningselektrokardiogram (EKG) avvikelser (med undantag för höger bunt-grenblock) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt signifikant (t.ex. LVH) genom att de kan öka säkerhetsrisken eller påverka studieresultaten.
• Har donerat blod eller har deltagit i en studie av ett experimentellt läkemedel under de senaste 3 månaderna, eller planerar att göra det under de 3 månaderna efter denna studie.
• Har haft en allvarlig reaktion på någon medicin.
• Oförmögen eller olämplig att genomgå PET-skanning, eller befunnits vara olämplig för PET-skanning enligt utredarens uppfattning.
• Historik med eller lider av klaustrofobi eller personen känner sig oförmögen att ligga platt och stilla på rygg under en period på upp till 2 timmar i PET/CT-skannern.
• Tidigare inkludering i ett forsknings- och/eller medicinskt protokoll som involverar nuklearmedicin, PET eller radiologiska undersökningar eller yrkesexponering som resulterar i strålningsexponering större än 10 millisievert (mSv) under de senaste 3 åren eller mer än 10 mSv under ett enda år inklusive den föreslagna studien . Klinisk exponering som patienten får direkt nytta av ingår inte i dessa beräkningar

Uteslutningskriterier för PAH-patienter

• Närvaro av något okontrollerat komorbidt tillstånd (t.ex. instabil kranskärlssjukdom eller systemisk hypertoni) vilket enligt utredaren skulle öka den potentiella risken för försökspersonen.
• Luftvägs- eller interstitiell lungsjukdom, inklusive astma hos vuxna, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), emfysem, bronkiektasi, lungfibros eller kronisk tromboembolisk sjukdom.
• Aktuell eller kronisk historia av inneboende leversjukdom (med undantag för Gilberts syndrom).
• LVH på 2D-ekokardogram under de senaste 12 månaderna
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) <40 ml/min baserat på klinisk kemi.
• Ändring av PAH-läkemedel inom 28 dagar efter skanning.
• En synkopal episod inom 28 dagar efter skanning.
• Försökspersoner som kräver kontinuerligt syre.
• Användning av förbjudna läkemedel
• Aktuell rökare eller en historia av rökning inom 6 månader efter screening, eller en total förpackningsårshistoria på >5 packår.

[antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag/20) x antal år rökt]

• Försökspersoner som inte vill konsumera alkohol genom IV-administration av personliga skäl.
• Försökspersonen har en positiv drog/alkoholscreening före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain och opiater. Detektering av droger (t.ex. bensodiazepiner, opiater) som tas för ett legitimt medicinskt syfte skulle inte nödvändigtvis vara ett undantag från studiedeltagande. Detektering av alkohol skulle inte vara ett uteslutande vid screening utan skulle behöva vara negativ före dosering och under studien.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: För brittiska platser: ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (cirka 240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Patient med QTcF på >450 ms (eller QTcF på > 480 ms hos försökspersoner med Bundle Branch Block) eller andra 12-avlednings-EKG-avvikelser (med undantag för höger grenblock) som, enligt utredarens uppfattning är kliniskt signifikanta eftersom de kan öka säkerhetsrisken.
• Har donerat blod eller har deltagit i en studie av ett experimentellt läkemedel under de senaste 3 månaderna, eller planerar att göra det under de 3 månaderna efter denna studie.
• Har haft en allvarlig reaktion på någon medicin.
• Oförmögen eller olämplig att genomgå PET-skanning, eller befunnits vara olämplig för PET-skanning enligt utredarens uppfattning.
• Historik med eller lider av klaustrofobi eller personen känner sig oförmögen att ligga platt och stilla på rygg under en period på upp till 2 timmar i PET/CT-skannern.
• Tidigare inkludering i ett forsknings- och/eller medicinskt protokoll som involverar nuklearmedicinska, PET- eller radiologiska undersökningar eller yrkesexponering som resulterat i strålningsexponering större än 10 mSv under de senaste 3 åren eller mer än 10 mSv under ett enda år inklusive den föreslagna studien. Klinisk exponering som patienten får direkt nytta av ingår inte i dessa beräkningar.