Estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la biodistribución de [11C]-GSK2256098 en sujetos sanos y pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para voluntarios sanos

- Sujetos sanos inscritos entre 40 a 70 años inclusive al momento de firmar el consentimiento informado. Los sujetos sanos serán reclutados para que tengan la misma edad (+/-5 años) y sexo que los pacientes con HAP idiopática.

• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Espirometría normal en la selección (volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] y capacidad vital forzada [FVC] >= 80 % del predicho; las mediciones deben tomarse por triplicado y el valor más alto debe ser >= 80 % del predicho).
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el monitor médico si lo considera necesario, está de acuerdo y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca información adicional. factores de riesgo y no interferirá con los procedimientos del estudio.
• El sujeto es ambulante y capaz de asistir a la tomografía computarizada (TC) PET.
• Una prueba de Allen negativa en al menos un brazo para el muestreo de sangre arterial (lo que indica una circulación colateral adecuada hacia la mano desde las arterias radial y cubital).
• Peso corporal >=50 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,5 a 35 kilogramos/metro^2 (kg/m^2) (incluido).

• Hombres o mujeres A. Hombres: los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 3 meses después de la exploración. Además, no deben planear engendrar un hijo ni donar esperma durante los 3 meses posteriores a la exploración.

  1. Vasectomía con documentación de azoospermia.

  2. Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas:

     • Implante subdérmico anticonceptivo

     • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
     • Anticonceptivo oral, combinado o con progestágeno solo Progestágeno inyectable
     • anillo vaginal anticonceptivo
     • Parches anticonceptivos percutáneos

     B. Hembras:

  a. Potencial no reproductivo definido como: Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes; i) Ligadura de trompas documentada ii) Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral iii) Histerectomía iv) Ooforectomía bilateral documentada Postmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea en casos cuestionables una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea ) y niveles de estradiol compatibles con la menopausia. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.

Criterios de inclusión para pacientes con HAP:

• Pacientes con HAP incluidos entre 40 a 70 años inclusive en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Sujetos diagnosticados médicamente con PAH idiopática y hereditaria, y clínicamente clase funcional II-IV.
• El sujeto es ambulante y capaz de asistir a una imagen PET-CT.
• Una prueba de Allen negativa en al menos un brazo para el muestreo de sangre arterial (lo que indica una circulación colateral adecuada hacia la mano desde las arterias radial y cubital).
• Peso corporal >=50 kg e IMC dentro del rango 18.5 - 35 kg/m^2 (inclusive).
• Masculino o femenino

A. Hombres:

1. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde la exploración hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, no deben planear engendrar un hijo ni donar esperma durante los 3 meses posteriores a la exploración.
2. Vasectomía con documentación de azoospermia.

3. Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas:

   • Implante subdérmico anticonceptivo
   • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
   • Anticonceptivo oral, combinado o con progestágeno solo Progestágeno inyectable
   • anillo vaginal anticonceptivo
   • Parches anticonceptivos percutáneos

B. Mujeres: una mujer en edad fértil es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en orina negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones :

a. Potencial no reproductivo definido como:

Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes:

i) Ligadura de trompas documentada ii) Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral iii) Histerectomía iv) Ooforectomía bilateral documentada Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea en casos cuestionables una muestra de sangre con niveles simultáneos de FSH y estradiol consistentes con la menopausia. Las mujeres en TRH y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para Sujetos Voluntarios Sanos

• Presencia o antecedentes de cualquier afección médica significativa o no controlada que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo potencial para el sujeto o afectaría los resultados del estudio.
• Embolia pulmonar previa
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática intrínseca o anomalías hepáticas o biliares conocidas, incluidas anomalías de la coagulación (con la excepción del síndrome de Gilbert).
• Diagnóstico establecido de hipertensión sistémica o Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI) conocida.
• GFR estimado <60 mililitros/minuto (mL/min) según la química clínica.
• Uso de medicamentos prohibidos como se menciona en el protocolo.
• Fumador actual o antecedentes de tabaquismo dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o un historial total de paquetes por año de> 5 paquetes por año.

[número de paquetes años = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados]

• Sujetos que no deseen consumir alcohol por vía intravenosa (IV) por motivos personales.
• El sujeto tiene una prueba de detección de drogas/alcohol previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye cannabinoides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína y opiáceos. La detección de drogas (p. benzodiazepinas, opiáceos) tomados con un propósito médico legítimo no sería necesariamente una exclusión para participar en el estudio. La detección de alcohol no sería una exclusión en la selección, pero tendría que ser negativa antes de la dosis y durante el estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

Para sitios del Reino Unido (RU): una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.

• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Sujeto con duración del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 milisegundos (ms) (o QTcF de > 480 ms en sujetos con bloqueo de rama) u otras anomalías del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones (con la excepción de bloqueo de rama derecha) que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo (p. LVH), ya que pueden aumentar el riesgo de seguridad o afectar los resultados del estudio.
• Haber donado sangre o haber participado en un estudio de un medicamento experimental en los últimos 3 meses, o planea hacerlo en los 3 meses posteriores a este estudio.
• Ha tenido una reacción grave a algún medicamento.
• Incapaz o no apto para someterse a tomografías por emisión de positrones (PET), o considerado inadecuado para la tomografía por emisión de positrones (PET) en opinión del investigador.
• Antecedentes de claustrofobia o sufre de claustrofobia o el sujeto se siente incapaz de acostarse y quedarse quieto boca arriba durante un período de hasta 2 horas en el escáner PET/CT.
• Inclusión previa en una investigación y/o protocolo médico que involucre medicina nuclear, PET o investigaciones radiológicas o exposición ocupacional que resulte en una exposición a la radiación superior a 10 milisievert (mSv) durante los últimos 3 años o superior a 10 mSv en un solo año, incluido el estudio propuesto . La exposición clínica de la que el sujeto recibe un beneficio directo no se incluye en estos cálculos.

Criterios de exclusión para pacientes con HAP

• Presencia de cualquier condición comórbida no controlada (p. enfermedad arterial coronaria inestable o hipertensión sistémica) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo potencial para el sujeto.
• Enfermedad pulmonar intersticial o de las vías respiratorias, incluyendo asma en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, bronquiectasias, fibrosis pulmonar o enfermedad tromboembólica crónica.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática intrínseca (con la excepción del síndrome de Gilbert).
• HVI en ecocardiograma 2D en los últimos 12 meses
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFG) <40 ml/min según la química clínica.
• Cambio en la medicación PAH dentro de los 28 días posteriores a la exploración.
• Un episodio sincopal dentro de los 28 días posteriores a la exploración.
• Sujetos que requieren oxígeno continuo.
• Uso de medicamentos prohibidos.
• Fumador actual o antecedentes de tabaquismo dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o un historial total de paquetes por año de> 5 paquetes por año.

[número de paquetes años = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados]

• Sujetos que no deseen consumir alcohol por vía intravenosa por motivos personales.
• El sujeto tiene una prueba de detección de drogas/alcohol previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye cannabinoides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína y opiáceos. La detección de drogas (p. benzodiazepinas, opiáceos) tomados con un propósito médico legítimo no sería necesariamente una exclusión para participar en el estudio. La detección de alcohol no sería una exclusión en la selección, pero tendría que ser negativa antes de la dosis y durante el estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Para sitios del Reino Unido: una ingesta semanal promedio de> 21 unidades para hombres o> 14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Sujeto con QTcF de >450 mseg (o QTcF de >480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz) u otras anomalías del ECG de 12 derivaciones (con la excepción del bloqueo de rama derecha) que, en opinión del investigador, es clínicamente significativa ya que pueden aumentar el riesgo de seguridad.
• Haber donado sangre o haber participado en un estudio de un medicamento experimental en los últimos 3 meses, o planea hacerlo en los 3 meses posteriores a este estudio.
• Ha tenido una reacción grave a algún medicamento.
• Incapaz o no apto para someterse a tomografías por emisión de positrones (PET), o considerado inadecuado para la tomografía por emisión de positrones (PET) en opinión del investigador.
• Antecedentes de claustrofobia o sufre de claustrofobia o el sujeto se siente incapaz de acostarse y quedarse quieto boca arriba durante un período de hasta 2 horas en el escáner PET/CT.
• Inclusión previa en una investigación y/o protocolo médico que involucre investigaciones de medicina nuclear, PET o radiológicas o exposición ocupacional que resulte en una exposición a la radiación superior a 10 mSv en los últimos 3 años o superior a 10 mSv en un solo año incluyendo el estudio propuesto. La exposición clínica de la que el sujeto recibe un beneficio directo no se incluye en estos cálculos.