Onderzoek naar positronemissietomografie (PET) ter evaluatie van de biodistributie van [11C]-GSK2256098 bij gezonde proefpersonen en patiënten met idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (PAH)

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor gezonde vrijwilligers

- Gezonde proefpersonen tussen de 40 en 70 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Gezonde proefpersonen zullen worden aangeworven om qua leeftijd (+/- 5 jaar) en geslacht overeen te komen met idiopathische PAH-patiënten.

• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring.
• Normale spirometrie bij screening (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] en geforceerde vitale capaciteit [FVC] >= 80% van voorspeld - metingen moeten in drievoud worden uitgevoerd en de hoogste waarde moet >= 80% van voorspeld zijn).
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, indien nodig in overleg met de medische monitor, ermee instemt en documenteert dat de bevinding waarschijnlijk geen aanvullende risicofactoren en zal de studieprocedures niet verstoren.
• Proefpersoon is ambulant en in staat om PET-computertomografie (CT)-beeldvorming te ondergaan.
• Een negatieve Allen-test in ten minste één arm voor arteriële bloedafname (wat aangeeft dat er voldoende collaterale circulatie naar de hand is vanuit zowel de radiale als de ulnaire slagaders).
• Lichaamsgewicht >=50 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (kg/m^2) (inclusief).

• Man of vrouw A. Mannen: Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 3 maanden na de scan voldoen aan de volgende anticonceptie-eisen. Bovendien mogen ze gedurende 3 maanden na de scan niet van plan zijn een kind te verwekken of sperma te doneren.

  1. Vasectomie met documentatie van azoöspermie.

  2. Mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptiemogelijkheden:

     • Contraceptief subdermaal implantaat

     • Spiraaltje of spiraaltje
     • Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen Injecteerbaar progestageen
     • Anticonceptie vaginale ring
     • Percutane anticonceptiepleisters

     B. Vrouwtjes:

  A. Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als: Pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende; i) Gedocumenteerde tubaligatie ii) Gedocumenteerde hysteroscopische eileiderocclusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileiderocclusie iii) Hysterectomie iv) Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) ) en oestradiolspiegels in overeenstemming met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Inclusiecriteria voor PAH-patiënten:

• PAH-patiënten waren tussen de 40 en 70 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen bij wie medisch de diagnose idiopathische en erfelijke PAH is gesteld, en klinisch functionele klasse II-IV.
• Onderwerp is ambulant en in staat om PET-CT-beeldvorming bij te wonen.
• Een negatieve Allen-test in ten minste één arm voor arteriële bloedafname (wat aangeeft dat er voldoende collaterale circulatie naar de hand is vanuit zowel de radiale als de ulnaire slagaders).
• Lichaamsgewicht >=50 kg en BMI binnen het bereik van 18,5 - 35 kg/m^2 (inclusief).
• Man of vrouw

A. Mannetjes:

1. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptie-eisen vanaf de scan tot 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Bovendien mogen ze gedurende 3 maanden na de scan niet van plan zijn een kind te verwekken of sperma te doneren.
2. Vasectomie met documentatie van azoöspermie.

3. Mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptiemogelijkheden:

   • Contraceptief subdermaal implantaat
   • Spiraaltje of spiraaltje
   • Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen Injecteerbaar progestageen
   • Anticonceptie vaginale ring
   • Percutane anticonceptiepleisters

B. Vrouwtjes: Een vrouwelijke proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve humaan choriongonadotrofine [hCG]-test in de urine), geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is :

A. Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als:

Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende:

i) Gedocumenteerde tubaligatie ii) Gedocumenteerde hysteroscopische eileiderocclusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileiderocclusie iii) Hysterectomie iv) Gedocumenteerde bilaterale oöphorectomie Postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige consistente FSH- en oestradiolspiegels met menopauze. Vrouwen die HST gebruiken en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor gezonde proefpersonen

• Aanwezigheid of geschiedenis van een significante of ongecontroleerde medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker het potentiële risico voor de proefpersoon zou vergroten of de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden.
• Eerdere longembolie
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van intrinsieke leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen, waaronder stollingsafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert).
• Vastgestelde diagnose van systemische hypertensie of bekende linkerventrikelhypertrofie (LVH).
• Geschatte GFR <60 milliliter/minuut (ml/min) op basis van klinische chemie.
• Gebruik van verboden medicatie zoals vermeld in protocol.
• Huidige roker of een geschiedenis van roken binnen 6 maanden na screening, of een totale geschiedenis van meer dan 5 pakjaren.

[aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag/20) x aantal jaren gerookt]

• Proefpersonen die om persoonlijke redenen geen alcohol willen consumeren via intraveneuze (IV) toediening.
• De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat cannabinoïden, amfetaminen, barbituraten, cocaïne en opiaten. Het opsporen van drugs (bijv. benzodiazepinen, opiaten) die voor legitieme medische doeleinden worden gebruikt, hoeven niet per se een uitsluiting van deelname aan het onderzoek te zijn. De detectie van alcohol zou geen uitsluiting zijn bij de screening, maar zou vóór de dosis en tijdens het onderzoek negatief moeten zijn.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

Voor vestigingen in het Verenigd Koninkrijk (VK): een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.

• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Proefpersoon met QT-duur gecorrigeerd voor hartslag door Fridericia's formule (QTcF) van >450 milliseconden (msec) (of QTcF van > 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok) of andere 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) afwijkingen (met uitzondering van rechterbundeltakblok) dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is (bijv. LVH) omdat ze het veiligheidsrisico kunnen verhogen of de studieresultaten kunnen beïnvloeden.
• In de afgelopen 3 maanden bloed hebben gedoneerd of hebben deelgenomen aan een studie met een experimenteel geneesmiddel, of van plan zijn dit te doen in de 3 maanden na deze studie.
• Een ernstige reactie op een geneesmiddel heeft gehad.
• Niet in staat of ongeschikt om PET-scans te ondergaan, of naar het oordeel van de Onderzoeker ongeschikt bevonden voor PET-scanning.
• Voorgeschiedenis van of lijdt aan claustrofobie of de patiënt voelt zich niet in staat om plat en stil op zijn rug te liggen gedurende een periode van maximaal 2 uur in de PET/CT-scanner.
• Eerdere opname in een onderzoeks- en/of medisch protocol met betrekking tot nucleaire geneeskunde, PET of radiologische onderzoeken of beroepsmatige blootstelling resulterend in blootstelling aan straling van meer dan 10 millisievert (mSv) in de afgelopen 3 jaar of meer dan 10 mSv in een enkel jaar inclusief de voorgestelde studie . Klinische blootstelling waarvan de proefpersoon direct profiteert, wordt niet meegerekend in deze berekeningen

Uitsluitingscriteria voor PAH-patiënten

• Aanwezigheid van een ongecontroleerde comorbide aandoening (bijv. onstabiele kransslagaderziekte of systemische hypertensie) die naar de mening van de onderzoeker het potentiële risico voor de proefpersoon zou vergroten.
• Luchtwegen of interstitiële longziekte, waaronder volwassen astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), emfyseem, bronchiëctasie, longfibrose of chronische trombo-embolische ziekte.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van intrinsieke leverziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert).
• LVH op 2D-echocardogram in de afgelopen 12 maanden
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <40 ml/min gebaseerd op klinische chemie.
• Verandering van PAK-medicatie binnen 28 dagen na scan.
• Een syncope-episode binnen 28 dagen na het scannen.
• Onderwerpen die continu zuurstof nodig hebben.
• Gebruik van verboden medicijnen
• Huidige roker of een geschiedenis van roken binnen 6 maanden na screening, of een totale geschiedenis van meer dan 5 pakjaren.

[aantal pakjaren = (aantal sigaretten per dag/20) x aantal jaren gerookt]

• Proefpersonen die om persoonlijke redenen geen alcohol wensen te consumeren via intraveneuze toediening.
• De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat cannabinoïden, amfetaminen, barbituraten, cocaïne en opiaten. Het opsporen van drugs (bijv. benzodiazepinen, opiaten) die voor legitieme medische doeleinden worden gebruikt, hoeven niet per se een uitsluiting van deelname aan het onderzoek te zijn. De detectie van alcohol zou geen uitsluiting zijn bij de screening, maar zou vóór de dosis en tijdens het onderzoek negatief moeten zijn.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor sites in het VK: een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Proefpersoon met QTcF van > 450 msec (of QTcF van > 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok) of andere 12-afleidingen ECG-afwijkingen (met uitzondering van rechter bundeltakblok) die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is omdat ze het veiligheidsrisico kunnen verhogen.
• In de afgelopen 3 maanden bloed hebben gedoneerd of hebben deelgenomen aan een studie met een experimenteel geneesmiddel, of van plan zijn dit te doen in de 3 maanden na deze studie.
• Een ernstige reactie op een geneesmiddel heeft gehad.
• Niet in staat of ongeschikt om PET-scans te ondergaan, of naar het oordeel van de Onderzoeker ongeschikt bevonden voor PET-scanning.
• Voorgeschiedenis van of lijdt aan claustrofobie of de patiënt voelt zich niet in staat om plat en stil op zijn rug te liggen gedurende een periode van maximaal 2 uur in de PET/CT-scanner.
• Eerdere opname in een onderzoeks- en/of medisch protocol met betrekking tot nucleair geneeskundig, PET- of radiologisch onderzoek of beroepsmatige blootstelling resulterend in blootstelling aan straling van meer dan 10 mSv in de afgelopen 3 jaar of meer dan 10 mSv in een enkel jaar inclusief de voorgestelde studie. Klinische blootstelling waarvan de proefpersoon direct profiteert, wordt niet meegerekend in deze berekeningen.