Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) oceniające biodystrybucję [11C]-GSK2256098 u zdrowych osób i pacjentów z idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia dla zdrowych ochotników

- Osoby zdrowe w wieku od 40 do 70 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody. Zdrowi uczestnicy będą rekrutowani tak, aby ich wiek (+/-5 lat) i płeć były dopasowane do pacjentów z idiopatycznym PAH.

• Zdrowy zgodnie z oceną badacza lub wykwalifikowanej medycznie osoby wyznaczonej na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, testy laboratoryjne i monitorowanie pracy serca.
• Prawidłowa spirometria podczas badania przesiewowego (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] i natężona pojemność życiowa [FVC] >= 80% wartości należnej — pomiary należy wykonać w trzech powtórzeniach, a najwyższa wartość musi wynosić >= 80% wartości należnej).
• Osobnik z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi poza zakresem referencyjnym dla badanej populacji może zostać włączony tylko wtedy, gdy badacz, w porozumieniu z monitorującym, jeśli uzna to za konieczne, zgodzi się i udokumentuje, że jest mało prawdopodobne, aby odkrycie wprowadziło dodatkowe czynników ryzyka i nie będzie kolidować z procedurami badania.
• Podmiot porusza się i może uczestniczyć w tomografii komputerowej (CT) PET.
• Negatywny test Allena w co najmniej jednym ramieniu do pobierania krwi tętniczej (wskazujący na odpowiednie krążenie oboczne ręki zarówno z tętnicy promieniowej, jak i łokciowej).
• Masa ciała >=50 kg i wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18,5 - 35 kilogramów/metr^2 (kg/m^2) (włącznie).

• Mężczyzna lub kobieta A. Mężczyźni: Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą przestrzegać następujących wymagań dotyczących antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do 3 miesięcy po badaniu. Ponadto nie mogą planować spłodzenia dziecka ani oddawać nasienia przez 3 miesiące po badaniu.

  1. Wazektomia z dokumentacją azoospermii.

  2. Prezerwatywy dla mężczyzn plus stosowanie przez partnera jednej z poniższych metod antykoncepcji:

     • Antykoncepcyjny implant podskórny

     • Urządzenie wewnątrzmaciczne lub system wewnątrzmaciczny
     • Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen Progestagen do wstrzykiwań
     • Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
     • Przezskórne plastry antykoncepcyjne

     B. Kobiety:

  A. Potencjał niereprodukcyjny zdefiniowany jako: kobiety przed menopauzą z jednym z poniższych; i) Udokumentowane podwiązanie jajowodów ii) Udokumentowana histeroskopowa procedura okluzji jajowodów z późniejszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów iii) Histerektomia iv) Udokumentowana obustronna wycięcie jajników Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym podaniem hormonu folikulotropowego (FSH) ) i poziomy estradiolu zgodne z menopauzą. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i niniejszym protokole.

Kryteria włączenia pacjentów z PAH:

• Pacjenci z TNP w momencie podpisania świadomej zgody byli w wieku od 40 do 70 lat włącznie.
• Osoby, u których zdiagnozowano idiopatyczne i dziedziczne TNP oraz klinicznie funkcjonalną klasę II-IV.
• Podmiot porusza się i może uczestniczyć w obrazowaniu PET-CT.
• Negatywny test Allena w co najmniej jednym ramieniu do pobierania krwi tętniczej (wskazujący na odpowiednie krążenie oboczne ręki zarówno z tętnicy promieniowej, jak i łokciowej).
• Masa ciała >=50 kg i BMI w przedziale 18,5 - 35 kg/m^2 (włącznie).
• Mężczyzna czy kobieta

Mężczyźni:

1. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą przestrzegać następujących wymagań dotyczących antykoncepcji od badania do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Ponadto nie mogą planować spłodzenia dziecka ani oddawać nasienia przez 3 miesiące po badaniu.
2. Wazektomia z dokumentacją azoospermii.

3. Prezerwatywy dla mężczyzn plus stosowanie przez partnera jednej z poniższych metod antykoncepcji:

   • Antykoncepcyjny implant podskórny
   • Urządzenie wewnątrzmaciczne lub system wewnątrzmaciczny
   • Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen Progestagen do wstrzykiwań
   • Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
   • Przezskórne plastry antykoncepcyjne

B. Kobiety: Kobieta, która nie może zajść w ciążę, kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (potwierdzona ujemnym wynikiem testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG] w moczu), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków :

A. Potencjał niereprodukcyjny zdefiniowany jako:

Kobiety przed menopauzą z jednym z poniższych:

i) Udokumentowane podwiązanie jajowodów ii) Udokumentowana histeroskopowa procedura okluzji jajowodów z późniejszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów iii) Histerektomia iv) Udokumentowana obustronna wycięcie jajników Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki w wątpliwych przypadkach próbka krwi z równoczesnym poziomem FSH i estradiolu zgodnym z menopauzą. Kobiety stosujące HTZ, których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia dla zdrowych ochotników

• Obecność lub historia jakiegokolwiek istotnego lub niekontrolowanego stanu medycznego, który w opinii badacza zwiększyłby potencjalne ryzyko dla uczestnika lub wpłynął na wyniki badania.
• Przebyta zatorowość płucna
• Obecna lub przewlekła historia wrodzonej choroby wątroby lub znane nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych, w tym zaburzenia krzepnięcia (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
• Ustalone rozpoznanie nadciśnienia układowego lub znanego przerostu lewej komory (LVH).
• Szacunkowy GFR <60 mililitrów/minutę (ml/min) na podstawie chemii klinicznej.
• Stosowanie zabronionych leków zgodnie z protokołem.
• Aktualny palacz lub historia palenia w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub łączna historia paczkolat > 5 paczkolat.

[liczba paczek lat = (liczba papierosów dziennie/20) x liczba lat palenia]

• Pacjenci, którzy nie chcą spożywać alkoholu drogą dożylną (IV) z powodów osobistych.
• Pacjent ma pozytywny test przesiewowy na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem. Minimalna lista narkotyków, które zostaną przebadane, obejmuje kannabinoidy, amfetaminy, barbiturany, kokainę i opiaty. Wykrywanie narkotyków (np. benzodiazepiny, opiaty) przyjmowane w uzasadnionych celach medycznych niekoniecznie wykluczają udział w badaniu. Wykrycie alkoholu nie byłoby wykluczeniem podczas badania przesiewowego, ale musiałoby być ujemne przed podaniem dawki iw trakcie badania.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania określona jako:

W przypadku witryn Zjednoczonego Królestwa (UK): średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek dla mężczyzn lub >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: półlitrowe (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.

• Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Pacjenci, u których odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 450 milisekund (ms) (lub QTcF > 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa) lub inne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) z 12 odprowadzeń (z wyjątkiem blok prawej odnogi pęczka Hisa), który zdaniem badacza ma znaczenie kliniczne (np. LVH), ponieważ mogą zwiększać ryzyko bezpieczeństwa lub wpływać na wyniki badań.
• Oddawałeś krew lub brałeś udział w badaniu leku eksperymentalnego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub planujesz to zrobić w ciągu 3 miesięcy po tym badaniu.
• Wystąpiła poważna reakcja na jakikolwiek lek.
• Niezdolny lub niezdolny do poddania się badaniu PET lub uznany za nieodpowiedniego do badania PET w opinii Badacza.
• Historia lub cierpi na klaustrofobię lub pacjent nie może leżeć płasko i nieruchomo na plecach przez okres do 2 godzin w skanerze PET/CT.
• Uprzednie włączenie do protokołu badawczego i/lub medycznego obejmującego badania medycyny nuklearnej, PET lub radiologiczne lub narażenie zawodowe skutkujące narażeniem na promieniowanie większe niż 10 milisiwertów (mSv) w ciągu ostatnich 3 lat lub większe niż 10 mSv w ciągu jednego roku, w tym proponowane badanie . Ekspozycja kliniczna, z której pacjent otrzymuje bezpośrednią korzyść, nie jest uwzględniona w tych obliczeniach

Kryteria wykluczenia dla pacjentów z PAH

• Obecność jakiegokolwiek niekontrolowanego stanu współistniejącego (np. niestabilna choroba wieńcowa lub nadciśnienie układowe), które w opinii badacza zwiększyłyby potencjalne ryzyko dla pacjenta.
• Choroby dróg oddechowych lub śródmiąższowe płuc, w tym astma dorosłych, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), rozedma płuc, rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie płuc lub przewlekła choroba zakrzepowo-zatorowa.
• Obecna lub przewlekła historia wrodzonej choroby wątroby (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
• LVH na echokardiogramie 2D w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) <40 ml/min na podstawie chemii klinicznej.
• Zmiana leku na PAH w ciągu 28 dni od skanowania.
• Epizod omdlenia w ciągu 28 dni od skanowania.
• Osoby wymagające ciągłego podawania tlenu.
• Używanie zabronionych leków
• Aktualny palacz lub historia palenia w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub łączna historia paczkolat > 5 paczkolat.

[liczba paczek lat = (liczba papierosów dziennie/20) x liczba lat palenia]

• Osoby, które nie chcą spożywać alkoholu przez podanie IV z powodów osobistych.
• Pacjent ma pozytywny test przesiewowy na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem. Minimalna lista narkotyków, które zostaną przebadane, obejmuje kannabinoidy, amfetaminy, barbiturany, kokainę i opiaty. Wykrywanie narkotyków (np. benzodiazepiny, opiaty) przyjmowane w uzasadnionych celach medycznych niekoniecznie wykluczają udział w badaniu. Wykrycie alkoholu nie byłoby wykluczeniem podczas badania przesiewowego, ale musiałoby być ujemne przed podaniem dawki iw trakcie badania.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania zdefiniowana jako: Dla ośrodków w Wielkiej Brytanii: średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek dla mężczyzn lub >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 g alkoholu: półlitrowy (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Pacjent z QTcF >450 ms (lub QTcF > 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa) lub innymi nieprawidłowościami 12-odprowadzeniowego EKG (z wyjątkiem bloku prawej odnogi pęczka Hisa), które zdaniem badacza są istotne klinicznie pod tym względem, że mogą zwiększać zagrożenie bezpieczeństwa.
• Oddawałeś krew lub brałeś udział w badaniu leku eksperymentalnego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub planujesz to zrobić w ciągu 3 miesięcy po tym badaniu.
• Wystąpiła poważna reakcja na jakikolwiek lek.
• Niezdolny lub niezdolny do poddania się badaniu PET lub uznany za nieodpowiedniego do badania PET w opinii Badacza.
• Historia lub cierpi na klaustrofobię lub pacjent nie może leżeć płasko i nieruchomo na plecach przez okres do 2 godzin w skanerze PET/CT.
• Wcześniejsze włączenie do protokołu badawczego i/lub medycznego obejmującego badania medycyny nuklearnej, PET lub radiologiczne lub narażenie zawodowe skutkujące narażeniem na promieniowanie większe niż 10 mSv w ciągu ostatnich 3 lat lub większe niż 10 mSv w ciągu jednego roku, w tym proponowane badanie. Ekspozycja kliniczna, z której pacjent otrzymuje bezpośrednią korzyść, nie jest uwzględniona w tych obliczeniach.