Positronenemissionstomographie (PET)-Studie zur Bewertung der Bioverteilung von [11C]-GSK2256098 bei gesunden Probanden und Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH).

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für gesunde Freiwillige

- Gesunde Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 40 und 70 Jahren eingeschrieben waren. Es werden gesunde Probanden rekrutiert, deren Alter (+/-5 Jahre) und Geschlecht denen von idiopathischen PAH-Patienten entsprechen.

• Gesund, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
• Normale Spirometrie beim Screening (forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] und forcierte Vitalkapazität [FVC] >= 80 % des Vorhersagewerts – Messungen müssen in dreifacher Ausfertigung durchgeführt werden und der höchste Wert muss >= 80 % des Vorhersagewerts sein).
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem oder mehreren Laborparametern, die außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population liegen, darf nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer, gegebenenfalls in Absprache mit dem medizinischen Monitor, zustimmt und dokumentiert, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Auswirkungen hat Risikofaktoren und beeinträchtigen den Studienablauf nicht.
• Der Proband ist gehfähig und in der Lage, sich einer PET-Computertomographie (CT)-Bildgebung zu unterziehen.
• Ein negativer Allen-Test in mindestens einem Arm zur arteriellen Blutentnahme (was auf eine ausreichende Kollateralzirkulation der Hand sowohl aus der Arteria radialis als auch aus der Ulnararterie hinweist).
• Körpergewicht >=50 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 – 35 Kilogramm/Meter^2 (kg/m^2) (einschließlich).

• Männlich oder weiblich A. Männer: Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 3 Monate nach dem Scan die folgenden Verhütungsanforderungen erfüllen. Darüber hinaus dürfen sie drei Monate nach der Untersuchung nicht vorhaben, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.

  1. Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie.

  2. Kondom für den Mann und Nutzung einer der folgenden Verhütungsmittel durch den Partner:

     • Empfängnisverhütendes subdermales Implantat

     • Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem
     • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein. Injizierbares Gestagen
     • Empfängnisverhütender Vaginalring
     • Perkutane Verhütungspflaster

     B. Frauen:

  A. Nichtreproduktives Potenzial definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer der folgenden Eigenschaften; i) Dokumentierte Tubenligatur ii) Dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses iii) Hysterektomie iv) Dokumentierte bilaterale Oophorektomie Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH). ) und Östradiolspiegel im Einklang mit der Menopause. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Einschlusskriterien für PAH-Patienten:

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung waren PAH-Patienten im Alter zwischen 40 und 70 Jahren eingeschlossen.
• Probanden, bei denen medizinisch eine idiopathische und vererbte PAH diagnostiziert wurde und die klinisch funktionelle Klasse II–IV aufweisen.
• Der Proband ist gehfähig und in der Lage, sich einer PET-CT-Bildgebung zu unterziehen.
• Ein negativer Allen-Test in mindestens einem Arm zur arteriellen Blutentnahme (was auf eine ausreichende Kollateralzirkulation der Hand sowohl aus der Arteria radialis als auch aus der Ulnararterie hinweist).
• Körpergewicht >=50 kg und BMI im Bereich von 18,5 - 35 kg/m^2 (einschließlich).
• Männlich oder weiblich

A. Männer:

1. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen vom Scan bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation die folgenden Verhütungsanforderungen erfüllen. Darüber hinaus dürfen sie drei Monate nach der Untersuchung nicht vorhaben, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
2. Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie.

3. Kondom für den Mann und Nutzung einer der folgenden Verhütungsmittel durch den Partner:

   • Empfängnisverhütendes subdermales Implantat
   • Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem
   • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein. Injizierbares Gestagen
   • Empfängnisverhütender Vaginalring
   • Perkutane Verhütungspflaster

B. Frauen: Eine weibliche Person im nicht gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf menschliches Choriongonadotropin [hCG] im Urin), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft :

A. Nichtreproduktives Potenzial definiert als:

Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Symptome:

i) Dokumentierte Tubenligatur ii) Dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses iii) Hysterektomie iv) Dokumentierte bilaterale Oophorektomie Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitig konsistenten FSH- und Östradiolspiegeln mit Wechseljahren. Frauen, die eine HRT erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für gesunde Freiwillige

• Vorliegen oder Vorgeschichte eines signifikanten oder unkontrollierten medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Frühere Lungenembolie
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer intrinsischen Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenstörungen, einschließlich Gerinnungsstörungen (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms).
• Gesicherte Diagnose einer systemischen Hypertonie oder einer bekannten linksventrikulären Hypertrophie (LVH).
• Geschätzte GFR <60 Milliliter/Minute (ml/min) basierend auf klinischer Chemie.
• Verwendung verbotener Medikamente, wie im Protokoll erwähnt.
• Derzeitiger Raucher oder Rauchergeschichte innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Gesamtgeschichte von mehr als 5 Packungsjahren.

[Anzahl der Packungsjahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag/20) x Anzahl der gerauchten Jahre]

• Personen, die aus persönlichen Gründen keinen Alkohol durch intravenöse (IV) Verabreichung konsumieren möchten.
• Der Proband hat vor der Studie ein positives Drogen-/Alkoholscreening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Cannabinoide, Amphetamine, Barbiturate, Kokain und Opiate. Der Nachweis von Drogen (z.B. Benzodiazepine, Opiate), die zu legitimen medizinischen Zwecken eingenommen werden, stellen nicht unbedingt einen Ausschluss von der Studienteilnahme dar. Der Nachweis von Alkohol wäre kein Ausschluss beim Screening, müsste aber vor der Dosis und während der Studie negativ sein.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

Für Standorte im Vereinigten Königreich (UK): eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.

• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Proband mit einer QT-Dauer korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) von > 450 Millisekunden (ms) (oder einem QTcF von > 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock) oder anderen Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) (mit Ausnahme von Rechtsschenkelblock), der nach Meinung des Untersuchers klinisch bedeutsam ist (z. B. LVH), da sie das Sicherheitsrisiko erhöhen oder die Studienergebnisse beeinflussen können.
• In den letzten 3 Monaten Blut gespendet oder an einer Studie zu einem experimentellen Arzneimittel teilgenommen haben oder planen, dies in den 3 Monaten nach dieser Studie zu tun.
• Hatte eine schwerwiegende Reaktion auf ein Medikament.
• Unfähig oder ungeeignet, sich PET-Scans zu unterziehen, oder nach Ansicht des Prüfarztes als ungeeignet für PET-Scans befunden.
• Vorgeschichte oder Leiden unter Klaustrophobie oder der Proband hat das Gefühl, nicht in der Lage zu sein, für einen Zeitraum von bis zu 2 Stunden im PET/CT-Scanner flach und still auf dem Rücken zu liegen.
• Frühere Einbeziehung in ein Forschungs- und/oder medizinisches Protokoll, das nuklearmedizinische, PET- oder radiologische Untersuchungen umfasst, oder berufliche Exposition, die zu einer Strahlenexposition von mehr als 10 Millisievert (mSv) in den letzten 3 Jahren oder mehr als 10 mSv in einem einzelnen Jahr einschließlich der vorgeschlagenen Studie geführt hat . Eine klinische Exposition, aus der der Proband einen direkten Nutzen zieht, wird in diesen Berechnungen nicht berücksichtigt

Ausschlusskriterien für PAH-Patienten

• Vorliegen einer unkontrollierten komorbiden Erkrankung (z. B. (instabile koronare Herzkrankheit oder systemische Hypertonie), was nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen würde.
• Atemwegserkrankung oder interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Asthma bei Erwachsenen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Emphysem, Bronchiektasie, Lungenfibrose oder chronische thromboembolische Erkrankung.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer intrinsischen Lebererkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms).
• LVH im 2D-Echokardiogramm in den letzten 12 Monaten
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <40 ml/min basierend auf klinischer Chemie.
• Änderung der PAH-Medikation innerhalb von 28 Tagen nach der Untersuchung.
• Eine synkopische Episode innerhalb von 28 Tagen nach der Untersuchung.
• Personen, die kontinuierlich Sauerstoff benötigen.
• Verwendung verbotener Medikamente
• Derzeitiger Raucher oder Rauchergeschichte innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Gesamtgeschichte von mehr als 5 Packungsjahren.

[Anzahl der Packungsjahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag/20) x Anzahl der gerauchten Jahre]

• Personen, die aus persönlichen Gründen keinen Alkohol durch intravenöse Verabreichung konsumieren möchten.
• Der Proband hat vor der Studie ein positives Drogen-/Alkoholscreening. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Cannabinoide, Amphetamine, Barbiturate, Kokain und Opiate. Der Nachweis von Drogen (z.B. Benzodiazepine, Opiate), die zu legitimen medizinischen Zwecken eingenommen werden, stellen nicht unbedingt einen Ausschluss von der Studienteilnahme dar. Der Nachweis von Alkohol wäre kein Ausschluss beim Screening, müsste aber vor der Dosis und während der Studie negativ sein.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für Standorte im Vereinigten Königreich: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Proband mit QTcF von > 450 ms (oder QTcF von > 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock) oder anderen 12-Kanal-EKG-Anomalien (mit Ausnahme des Rechtsschenkelblocks), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind dass sie das Sicherheitsrisiko erhöhen können.
• In den letzten 3 Monaten Blut gespendet oder an einer Studie zu einem experimentellen Arzneimittel teilgenommen haben oder planen, dies in den 3 Monaten nach dieser Studie zu tun.
• Hatten eine schwerwiegende Reaktion auf ein Medikament.
• Unfähig oder ungeeignet, sich PET-Scans zu unterziehen, oder nach Ansicht des Prüfarztes als ungeeignet für PET-Scans befunden.
• Vorgeschichte oder Leiden unter Klaustrophobie oder der Proband hat das Gefühl, nicht in der Lage zu sein, für einen Zeitraum von bis zu 2 Stunden im PET/CT-Scanner flach und still auf dem Rücken zu liegen.
• Frühere Einbeziehung in ein Forschungs- und/oder medizinisches Protokoll, das nuklearmedizinische, PET- oder radiologische Untersuchungen umfasst, oder berufliche Exposition, die zu einer Strahlenexposition von mehr als 10 mSv in den letzten 3 Jahren oder mehr als 10 mSv in einem einzelnen Jahr einschließlich der vorgeschlagenen Studie geführt hat. Eine klinische Exposition, aus der der Proband einen direkten Nutzen zieht, wird in diesen Berechnungen nicht berücksichtigt.