Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse til evaluering af biodistribution af [11C]-GSK2256098 hos raske forsøgspersoner og patienter med idiopatisk pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for raske frivillige

- Raske forsøgspersoner tilmeldt mellem 40 og 70 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. Raske forsøgspersoner vil blive rekrutteret til at være alder (+/-5 år) og køn matchet med idiopatiske PAH-patienter.

• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning.
• Normal spirometri ved screening (tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] og forceret vitalkapacitet [FVC] >= 80% af forudsagt - målinger skal tages i tre eksemplarer, og den højeste værdi skal være >= 80% af forudsagt).
• Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigatoren i samråd med den medicinske monitor, hvis det skønnes nødvendigt, er indforstået med og dokumenterer, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
• Forsøgspersonen er ambulant og i stand til at deltage i PET-computertomografi (CT) billeddannelse.
• En negativ Allens-test i mindst den ene arm til arteriel blodprøvetagning (indikerer tilstrækkelig kollateral cirkulation til hånden fra både de radiale og ulnare arterier).
• Kropsvægt >=50 kg og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 18,5 - 35 kilogram/meter^2 (kg/m^2) (inklusive).

• Mand eller kvinde A. Mænd: Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil 3 måneder efter scanningen. Derudover må de ikke planlægge at blive far til et barn, eller donere sæd, i 3 måneder efter scanningen.

  1. Vasektomi med dokumentation for azoospermi.

  2. Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående præventionsmuligheder:

     • Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat

     • Intrauterin enhed eller intrauterint system
     • Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene Injicerbart gestagen
     • Svangerskabsforebyggende vaginal ring
     • Perkutane præventionsplastre

     B. Kvinder:

  en. Ikke-reproduktionspotentiale defineret som: Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende; i) Dokumenteret tubal ligering ii) Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusionsprocedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion iii) Hysterektomi iv) Dokumenteret bilateral æggelejerektomi Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med stimulerende hormon (FSH) ) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Inklusionskriterier for PAH-patienter:

• PAH-patienter indskrevet mellem 40 og 70 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Personer, der er medicinsk diagnosticeret med idiopatisk og arvelig PAH og klinisk funktionel klasse II-IV.
• Forsøgspersonen er ambulant og i stand til at deltage i PET-CT-billeddannelse.
• En negativ Allens-test i mindst den ene arm til arteriel blodprøvetagning (indikerer tilstrækkelig kollateral cirkulation til hånden fra både de radiale og ulnare arterier).
• Kropsvægt >=50 kg og BMI inden for området 18,5 - 35 kg/m^2 (inklusive).
• Mand eller kvinde

A. Hanner:

1. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra scanning indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Derudover må de ikke planlægge at blive far til et barn, eller donere sæd, i 3 måneder efter scanningen.
2. Vasektomi med dokumentation for azoospermi.

3. Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående præventionsmuligheder:

   • Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat
   • Intrauterin enhed eller intrauterint system
   • Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene Injicerbart gestagen
   • Svangerskabsforebyggende vaginal ring
   • Perkutane præventionsplastre

B. Kvinder: En kvinde, der ikke er i den fødedygtige alder, er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ urin humant choriongonadotropin [hCG]-test), ikke ammer, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder :

en. Ikke-reproduktivt potentiale defineret som:

Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende:

i) Dokumenteret tubal ligering ii) Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion iii) Hysterektomi iv) Dokumenteret bilateral oophorektomi Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidige radioaktive niveauer og konsistente FSH med overgangsalderen. Kvinder på HRT, og hvis overgangsalderens status er i tvivl, skal bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for raske frivillige forsøgspersoner

• Tilstedeværelse eller historie af enhver væsentlig eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville øge den potentielle risiko for forsøgspersonen eller påvirke undersøgelsens resultater.
• Tidligere lungeemboli
• Aktuel eller kronisk historie med iboende leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter, herunder koagulationsabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom).
• Etableret diagnose af systemisk hypertension eller kendt venstre ventrikulær hypertrofi (LVH).
• Estimeret GFR <60 milliliter/minut (mL/min) baseret på klinisk kemi.
• Brug af forbudt medicin som nævnt i protokol.
• Aktuel ryger eller en historie med rygning inden for 6 måneder efter screening, eller en samlet pakkeårshistorie på >5 pakkeår.

[antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag/20) x antal år røget]

• Forsøgspersoner, der ikke ønsker at indtage alkohol ved intravenøs (IV) administration af personlige årsager.
• Forsøgspersonen har en positiv lægemiddel-/alkoholscreening før undersøgelsen. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain og opiater. Påvisning af stoffer (f. benzodiazepiner, opiater) taget til et legitimt medicinsk formål, ville ikke nødvendigvis være en udelukkelse fra studiedeltagelse. Påvisning af alkohol vil ikke være en udelukkelse ved screening, men skal være negativ før dosis og under undersøgelsen.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

For lokaliteter i Storbritannien (UK): et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.

• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgsperson med QT-varighed korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) på >450 millisekunder (msec) (eller QTcF på > 480 msek hos forsøgspersoner med Bundle Branch Block) eller andre 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (med undtagelse af højre bundle-grenblok), som efter investigators mening er klinisk signifikant (f.eks. LVH), idet de kan øge sikkerhedsrisikoen eller påvirke undersøgelsesresultaterne.
• Har doneret blod eller har deltaget i en undersøgelse af en eksperimentel medicin inden for de sidste 3 måneder, eller planlægger at gøre det i de 3 måneder efter denne undersøgelse.
• Har haft en alvorlig reaktion på nogen form for medicin.
• Ude af stand til eller uegnet til at gennemgå PET-scanninger, eller fundet uegnet til PET-scanning efter efterforskerens vurdering.
• Anamnese med eller lider af klaustrofobi eller personen føler sig ude af stand til at ligge fladt og stille på ryggen i en periode på op til 2 timer i PET/CT-scanneren.
• Tidligere inklusion i en forsknings- og/eller medicinsk protokol, der involverer nuklearmedicin, PET eller radiologiske undersøgelser eller erhvervsmæssig eksponering, der resulterer i strålingseksponering på mere end 10 millisievert (mSv) over de seneste 3 år eller mere end 10 mSv i et enkelt år, inklusive den foreslåede undersøgelse . Klinisk eksponering, som forsøgspersonen modtager en direkte fordel af, indgår ikke i disse beregninger

Eksklusionskriterier for PAH-patienter

• Tilstedeværelse af enhver ukontrolleret co-morbid tilstand (f. ustabil koronararteriesygdom eller systemisk hypertension), hvilket efter investigators mening ville øge den potentielle risiko for forsøgspersonen.
• Luftvejs- eller interstitiel lungesygdom, inklusive astma hos voksne, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), emfysem, bronkiektasi, lungefibrose eller kronisk tromboembolisk sygdom.
• Aktuel eller kronisk historie med iboende leversygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom).
• LVH på 2D-ekkokardogram inden for de seneste 12 måneder
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) <40 ml/min baseret på klinisk kemi.
• Ændring af PAH-medicin inden for 28 dage efter scanning.
• En synkopal episode inden for 28 dage efter scanning.
• Forsøgspersoner, der kræver kontinuerlig ilt.
• Brug af forbudt medicin
• Aktuel ryger eller en historie med rygning inden for 6 måneder efter screening, eller en samlet pakkeårshistorie på >5 pakkeår.

[antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag/20) x antal år røget]

• Forsøgspersoner, der ikke ønsker at indtage alkohol ved IV-administration af personlige årsager.
• Forsøgspersonen har en positiv lægemiddel-/alkoholscreening før undersøgelsen. En minimumsliste over stoffer, der vil blive screenet for, omfatter cannabinoider, amfetamin, barbiturater, kokain og opiater. Påvisning af stoffer (f. benzodiazepiner, opiater) taget til et legitimt medicinsk formål, ville ikke nødvendigvis være en udelukkelse fra studiedeltagelse. Påvisning af alkohol vil ikke være en udelukkelse ved screening, men skal være negativ før dosis og under undersøgelsen.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: For britiske steder: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgsperson med QTcF på >450 msek (eller QTcF på > 480 msek hos forsøgspersoner med Bundle Branch Block) eller andre 12-aflednings EKG abnormiteter (med undtagelse af højre bundtgrenblok), som efter investigators mening er klinisk signifikant i, at de kan øge sikkerhedsrisikoen.
• Har doneret blod eller har deltaget i en undersøgelse af en eksperimentel medicin inden for de sidste 3 måneder, eller planlægger at gøre det i de 3 måneder efter denne undersøgelse.
• Har haft en alvorlig reaktion på enhver medicin.
• Ude af stand til eller uegnet til at gennemgå PET-scanninger, eller fundet uegnet til PET-scanning efter efterforskerens vurdering.
• Anamnese med eller lider af klaustrofobi eller personen føler sig ude af stand til at ligge fladt og stille på ryggen i en periode på op til 2 timer i PET/CT-scanneren.
• Tidligere inklusion i en forsknings- og/eller medicinsk protokol, der involverer nuklearmedicin, PET eller radiologiske undersøgelser eller erhvervsmæssig eksponering, der resulterer i strålingseksponering på mere end 10 mSv i løbet af de seneste 3 år eller mere end 10 mSv i et enkelt år inklusive den foreslåede undersøgelse. Klinisk eksponering, som forsøgspersonen modtager en direkte fordel af, indgår ikke i disse beregninger.