Estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para avaliar a biodistribuição de [11C]-GSK2256098 em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAP)

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para voluntários saudáveis

- Indivíduos saudáveis ​​inscritos entre 40 a 70 anos inclusive no momento da assinatura do consentimento informado. Indivíduos saudáveis ​​serão recrutados para idade (+/- 5 anos) e gênero pareados a pacientes com HAP idiopática.

• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Espirometria normal na Triagem (volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] e capacidade vital forçada [FVC] >= 80% do previsto - medições a serem feitas em triplicado e o valor mais alto deve ser >= 80% do previsto).
• Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se o investigador, em consulta com o monitor médico se considerado necessário, concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco e não interferirá nos procedimentos do estudo.
• O sujeito é ambulante e capaz de comparecer para imagens de tomografia computadorizada (TC) PET.
• Um teste de Allen negativo em pelo menos um braço para amostragem de sangue arterial (indicando circulação colateral adequada para a mão de ambas as artérias radial e ulnar).
• Peso corporal >=50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18,5 - 35 quilogramas/metro^2 (kg/m^2) (inclusive).

• Homem ou Mulher A. Homens: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 3 meses após o exame. Além disso, eles não devem planejar ter um filho ou doar esperma por 3 meses após o exame.

  1. Vasectomia com documentação de azoospermia.

  2. Preservativo masculino mais uso pelo parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo:

     • Implante subdérmico anticoncepcional

     • Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
     • Anticoncepcional oral, combinado ou apenas progestágeno Progestágeno injetável
     • anel vaginal anticoncepcional
     • Adesivos anticoncepcionais percutâneos

     B. Mulheres:

  a. Potencial não reprodutivo definido como: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes; i) Laqueadura tubária documentada ii) Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral iii) Histerectomia iv) Ooforectomia bilateral documentada Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea em casos questionáveis ​​uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo ) e níveis de estradiol consistentes com a menopausa. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critérios de inclusão para pacientes com HAP:

• Pacientes com HAP inscritos entre 40 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos diagnosticados clinicamente com HAP idiopática e hereditária e clinicamente Classe Funcional II-IV.
• O sujeito é ambulante e capaz de comparecer para imagens de PET-CT.
• Um teste de Allen negativo em pelo menos um braço para amostragem de sangue arterial (indicando circulação colateral adequada para a mão de ambas as artérias radial e ulnar).
• Peso corporal >=50 kg e IMC na faixa de 18,5 - 35 kg/m^2 (inclusive).
• Macho ou fêmea

A. Homens:

1. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o exame até 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Além disso, eles não devem planejar ter um filho ou doar esperma por 3 meses após o exame.
2. Vasectomia com documentação de azoospermia.

3. Preservativo masculino mais uso pelo parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo:

   • Implante subdérmico anticoncepcional
   • Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
   • Anticoncepcional oral, combinado ou apenas progestágeno Progestágeno injetável
   • anel vaginal anticoncepcional
   • Adesivos anticoncepcionais percutâneos

B. Mulheres: Uma mulher sem potencial para engravidar é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar :

a. Potencial não reprodutivo definido como:

Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes:

i) Laqueadura tubária documentada ii) Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral iii) Histerectomia iv) Ooforectomia bilateral documentada Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea em casos questionáveis ​​uma amostra de sangue com níveis simultâneos de FSH e estradiol consistentes com menopausa. As mulheres em TRH e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar seu TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão para voluntários saudáveis

• Presença ou histórico de qualquer condição médica significativa ou não controlada que, na opinião do investigador, aumentaria o risco potencial para o sujeito ou afetaria os resultados do estudo.
• Embolia pulmonar anterior
• História atual ou crônica de doença hepática intrínseca ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas, incluindo anormalidades de coagulação (com exceção da síndrome de Gilbert).
• Diagnóstico estabelecido de hipertensão sistêmica ou hipertrofia ventricular esquerda (HVE) conhecida.
• GFR estimado <60 mililitros/minuto (mL/min) com base na química clínica.
• Uso de medicamentos proibidos conforme mencionado no protocolo.
• Fumante atual ou história de tabagismo dentro de 6 meses após a triagem, ou um histórico total de anos de maços > 5 anos de maços.

[número de maços anos = (número de cigarros por dia/20) x número de anos fumados]

• Sujeitos que não desejam consumir álcool por via intravenosa (IV) por motivos pessoais.
• O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui canabinóides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína e opiáceos. A detecção de drogas (ex. benzodiazepínicos, opiáceos) tomados para fins médicos legítimos não seriam necessariamente uma exclusão da participação no estudo. A detecção de álcool não seria uma exclusão na triagem, mas precisaria ser negativa antes da dose e durante o estudo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:

Para locais do Reino Unido (Reino Unido): uma ingestão semanal média de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.

• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Indivíduo com duração QT corrigida para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) de >450 milissegundos (mseg) (ou QTcF de > 480 mseg em indivíduos com bloqueio de ramo) ou outras anormalidades de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações (com exceção de bloqueio de ramo direito) que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo (p. HVE), pois podem aumentar o risco de segurança ou afetar os resultados do estudo.
• Doou sangue ou participou de um estudo de um medicamento experimental nos últimos 3 meses, ou planeja fazê-lo nos 3 meses após este estudo.
• Tiveram uma reação grave a qualquer medicamento.
• Incapaz ou inapto para realizar PET scans, ou considerado inadequado para PET scans na opinião do Investigador.
• Histórico ou sofrimento de claustrofobia ou o sujeito se sente incapaz de ficar deitado e imóvel de costas por um período de até 2 horas no scanner PET/CT.
• Inclusão prévia em pesquisa e/ou protocolo médico envolvendo medicina nuclear, PET ou investigações radiológicas ou exposição ocupacional resultando em exposição à radiação superior a 10 milisievert (mSv) nos últimos 3 anos ou superior a 10 mSv em um único ano, incluindo o estudo proposto . A exposição clínica da qual o sujeito recebe um benefício direto não é incluída nesses cálculos

Critérios de exclusão para pacientes com HAP

• Presença de qualquer condição co-mórbida não controlada (p. doença arterial coronariana instável ou hipertensão sistêmica) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco potencial para o indivíduo.
• Doença pulmonar intersticial ou das vias aéreas, incluindo asma do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema, bronquiectasia, fibrose pulmonar ou doença tromboembólica crônica.
• História atual ou crônica de doença hepática intrínseca (com exceção da síndrome de Gilbert).
• HVE no ecocardiograma 2D nos últimos 12 meses
• Taxa de filtração glomerular estimada (GFR) <40 mL/min com base na química clínica.
• Mudança na medicação para HAP dentro de 28 dias após o exame.
• Um episódio de síncope dentro de 28 dias após o exame.
• Indivíduos que requerem oxigênio contínuo.
• Uso de medicamento proibido
• Fumante atual ou história de tabagismo dentro de 6 meses após a triagem, ou um histórico total de anos de maços > 5 anos de maços.

[número de maços anos = (número de cigarros por dia/20) x número de anos fumados]

• Sujeitos que não desejam consumir álcool por administração IV por motivos pessoais.
• O sujeito tem uma triagem de droga/álcool pré-estudo positiva. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui canabinóides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína e opiáceos. A detecção de drogas (ex. benzodiazepínicos, opiáceos) tomados para fins médicos legítimos não seriam necessariamente uma exclusão da participação no estudo. A detecção de álcool não seria uma exclusão na triagem, mas precisaria ser negativa antes da dose e durante o estudo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Para locais no Reino Unido: ingestão média semanal de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Indivíduo com QTcF de > 450 ms (ou QTcF de > 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo) ou outras anormalidades de ECG de 12 derivações (com exceção do bloqueio de ramo direito) que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo na medida em que podem aumentar o risco de segurança.
• Doou sangue ou participou de um estudo de um medicamento experimental nos últimos 3 meses, ou planeja fazê-lo nos 3 meses após este estudo.
• Tiveram uma reação grave a qualquer medicamento.
• Incapaz ou inapto para realizar PET scans, ou considerado inadequado para PET scans na opinião do Investigador.
• Histórico ou sofrimento de claustrofobia ou o sujeito se sente incapaz de ficar deitado e imóvel de costas por um período de até 2 horas no scanner PET/CT.
• Inclusão prévia em pesquisa e/ou protocolo médico envolvendo medicina nuclear, PET ou investigações radiológicas ou exposição ocupacional resultando em exposição à radiação maior que 10 mSv nos últimos 3 anos ou maior que 10 mSv em um único ano incluindo o estudo proposto. A exposição clínica da qual o sujeito recebe um benefício direto não é incluída nesses cálculos.