Studio di tomografia a emissione di positroni (PET) per valutare la biodistribuzione di [11C]-GSK2256098 in soggetti sani e pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (PAH)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per volontari sani

- Soggetti sani arruolati tra i 40 ei 70 anni compresi al momento della firma del consenso informato. Saranno reclutati soggetti sani di età (+/-5 anni) e sesso abbinati ai pazienti con PAH idiopatica.

• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Spirometria normale allo Screening (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] e capacità vitale forzata [FVC] >= 80% del predetto - le misurazioni devono essere effettuate in triplicato e il valore più alto deve essere >= 80% del predetto).
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore, in consultazione con il supervisore medico se ritenuto necessario, concorda e documenta che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferirà con le procedure dello studio.
• Il soggetto è deambulante e in grado di partecipare all'imaging con tomografia computerizzata (TC) PET.
• Un test di Allen negativo in almeno un braccio per il prelievo di sangue arterioso (che indica un'adeguata circolazione collaterale alla mano da entrambe le arterie radiali e ulnari).
• Peso corporeo >=50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 35 chilogrammi/metro^2 (kg/m^2) (inclusi).

• Maschi o Femmine A. Maschi: i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo la scansione. Inoltre, non devono pianificare di generare un figlio o donare lo sperma per 3 mesi dopo la scansione.

  1. Vasectomia con documentazione di azoospermia.

  2. Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive:

     • Impianto sottocutaneo contraccettivo

     • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
     • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico Progestinico iniettabile
     • Anello vaginale contraccettivo
     • Cerotti contraccettivi percutanei

     B. Femmine:

  UN. Potenziale non riproduttivo definito come: femmine in pre-menopausa con uno dei seguenti; i) Legatura tubarica documentata ii) Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con follow-up di conferma dell'occlusione tubarica bilaterale iii) Isterectomia iv) Ovariectomia bilaterale documentata Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea in casi discutibili un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante simultaneo (FSH) ) e livelli di estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di inclusione per i pazienti affetti da PAH:

• Pazienti affetti da PAH arruolati tra i 40 e i 70 anni compresi al momento della firma del consenso informato.
• Soggetti con diagnosi medica di PAH idiopatica ed ereditaria e classe clinicamente funzionale II-IV.
• Il soggetto è deambulante e in grado di partecipare all'imaging PET-TC.
• Un test di Allen negativo in almeno un braccio per il prelievo di sangue arterioso (che indica un'adeguata circolazione collaterale alla mano da entrambe le arterie radiali e ulnari).
• Peso corporeo >=50 kg e BMI compreso tra 18,5 e 35 kg/m^2 (inclusi).
• Maschio o femmina

A. Maschi:

1. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dalla scansione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Inoltre, non devono pianificare di generare un figlio o donare lo sperma per 3 mesi dopo la scansione.
2. Vasectomia con documentazione di azoospermia.

3. Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive:

   • Impianto sottocutaneo contraccettivo
   • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
   • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico Progestinico iniettabile
   • Anello vaginale contraccettivo
   • Cerotti contraccettivi percutanei

B. Donne: una donna in età fertile può partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [hCG] nelle urine negativo), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni :

UN. Potenziale non riproduttivo definito come:

Donne in pre-menopausa con uno dei seguenti:

i) Legatura tubarica documentata ii) Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con follow-up di conferma dell'occlusione tubarica bilaterale iii) Isterectomia iv) Ovariectomia bilaterale documentata Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di FSH ed estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per soggetti volontari sani

• Presenza o anamnesi di qualsiasi condizione medica significativa o incontrollata che, a parere dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio potenziale per il soggetto o influenzerebbe i risultati dello studio.
• Pregressa embolia polmonare
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica intrinseca o anomalie epatiche o biliari note, incluse anomalie della coagulazione (ad eccezione della sindrome di Gilbert).
• Diagnosi accertata di ipertensione sistemica o nota ipertrofia ventricolare sinistra (LVH).
• GFR stimato <60 millilitri/minuto (mL/min) in base alla chimica clinica.
• Uso di farmaci proibiti come indicato nel protocollo.
• Fumatore attuale o una storia di fumo entro 6 mesi dallo screening, o una storia totale dell'anno del pacchetto di> 5 anni del pacchetto.

[numero di anni pacchetto = (numero di sigarette al giorno/20) x numero di anni fumati]

• Soggetti che non desiderano consumare alcol per via endovenosa (IV) per motivi personali.
• Il soggetto ha uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include cannabinoidi, anfetamine, barbiturici, cocaina e oppiacei. Il rilevamento di sostanze stupefacenti (ad es. benzodiazepine, oppiacei) assunti per un legittimo scopo medico non costituirebbe necessariamente un'esclusione dalla partecipazione allo studio. Il rilevamento di alcol non sarebbe un'esclusione allo screening ma dovrebbe essere negativo prima della dose e durante lo studio.
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

Per i siti del Regno Unito (UK): un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.

• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Soggetto con durata dell'intervallo QT corretta per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) (o QTcF >480 msec nei soggetti con blocco di branca) o altre anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni (ad eccezione di blocco di branca destro) che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo (ad es. LVH) in quanto possono aumentare il rischio per la sicurezza o influenzare i risultati dello studio.
• Avere donato sangue o aver preso parte a uno studio su un medicinale sperimentale negli ultimi 3 mesi o pianificare di farlo nei 3 mesi successivi a questo studio.
• Ha avuto una reazione grave a qualsiasi medicinale.
• Incapace o non idoneo a sottoporsi a scansioni PET o ritenuto non idoneo per la scansione PET secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Storia di o soffre di claustrofobia o il soggetto si sente incapace di stare sdraiato e fermo sulla schiena per un periodo massimo di 2 ore nello scanner PET/TC.
• Precedente inclusione in un protocollo di ricerca e/o medico che coinvolge medicina nucleare, PET o indagini radiologiche o esposizione professionale risultante in un'esposizione alle radiazioni superiore a 10 millisievert (mSv) negli ultimi 3 anni o superiore a 10 mSv in un solo anno, incluso lo studio proposto . L'esposizione clinica dalla quale il soggetto riceve un beneficio diretto non è inclusa in questi calcoli

Criteri di esclusione per i pazienti affetti da PAH

• Presenza di qualsiasi condizione di comorbilità non controllata (ad es. malattia coronarica instabile o ipertensione sistemica) che a parere dello sperimentatore aumenterebbe il rischio potenziale per il soggetto.
• Malattia polmonare interstiziale o delle vie respiratorie, tra cui asma dell'adulto, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare o malattia tromboembolica cronica.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica intrinseca (ad eccezione della sindrome di Gilbert).
• LVH su ecocardiogramma 2D negli ultimi 12 mesi
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) <40 ml/min sulla base della chimica clinica.
• Modifica del farmaco PAH entro 28 giorni dalla scansione.
• Un episodio sincopale entro 28 giorni dalla scansione.
• Soggetti che necessitano di ossigeno continuo.
• Uso di farmaci proibiti
• Fumatore attuale o una storia di fumo entro 6 mesi dallo screening, o una storia totale dell'anno del pacchetto di> 5 anni del pacchetto.

[numero di anni pacchetto = (numero di sigarette al giorno/20) x numero di anni fumati]

• Soggetti che non desiderano consumare alcol per via endovenosa per motivi personali.
• Il soggetto ha uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include cannabinoidi, anfetamine, barbiturici, cocaina e oppiacei. Il rilevamento di sostanze stupefacenti (ad es. benzodiazepine, oppiacei) assunti per un legittimo scopo medico non costituirebbe necessariamente un'esclusione dalla partecipazione allo studio. Il rilevamento di alcol non sarebbe un'esclusione allo screening ma dovrebbe essere negativo prima della dose e durante lo studio.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: Per i siti del Regno Unito: un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Soggetto con QTcF > 450 msec (o QTcF > 480 msec nei soggetti con blocco di branca) o altre anomalie dell'ECG a 12 derivazioni (ad eccezione del blocco di branca destro) che, a giudizio dello sperimentatore, sono clinicamente significative in quanto possono aumentare il rischio per la sicurezza.
• Avere donato sangue o aver preso parte a uno studio su un medicinale sperimentale negli ultimi 3 mesi o pianificare di farlo nei 3 mesi successivi a questo studio.
• Hanno avuto una reazione seria a qualsiasi medicinale.
• Incapace o non idoneo a sottoporsi a scansioni PET o ritenuto non idoneo per la scansione PET secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Storia di o soffre di claustrofobia o il soggetto si sente incapace di stare sdraiato e fermo sulla schiena per un periodo massimo di 2 ore nello scanner PET/TC.
• Precedente inclusione in una ricerca e/o protocollo medico che coinvolge medicina nucleare, PET o indagini radiologiche o esposizione professionale risultante in un'esposizione alle radiazioni superiore a 10 mSv negli ultimi 3 anni o superiore a 10 mSv in un solo anno incluso lo studio proposto. L'esposizione clinica dalla quale il soggetto riceve un beneficio diretto non è inclusa in questi calcoli.