Исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки биораспределения [11C]-GSK2256098 у здоровых субъектов и пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

Критерии включения:

Критерии включения для здоровых добровольцев

- Здоровые субъекты в возрасте от 40 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия. Здоровые субъекты будут набраны по возрасту (+/- 5 лет) и полу, соответствующим пациентам с идиопатической ЛАГ.

• Здоров, как установлено следователем или уполномоченным лицом с медицинской квалификацией на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Нормальная спирометрия при скрининге (объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] и форсированная жизненная емкость легких [ФЖЕЛ] >= 80% прогнозируемого — измерения следует проводить в трех экземплярах, и максимальное значение должно быть >= 80% прогнозируемого).
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, выходящим за пределы референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь, посоветовавшись с медицинским наблюдателем, если это будет сочтено необходимым, согласится и задокументирует, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторов риска и не будет мешать процедурам исследования.
• Субъект передвигается и может проходить ПЭТ-компьютерную томографию (КТ).
• Отрицательный тест Аллена по крайней мере на одной руке для забора артериальной крови (указывающий на адекватное коллатеральное кровообращение в руке как из лучевой, так и из локтевой артерий).
• Масса тела >=50 кг и индекс массы тела (ИМТ) в пределах 18,5 - 35 кг/м^2 (кг/м^2) (включительно).

• Мужчины или женщины. A. Мужчины. Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин с потенциалом деторождения, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 3 месяцев после сканирования. Кроме того, они не должны планировать зачатие ребенка или сдавать сперму в течение 3 месяцев после сканирования.

  1. Вазэктомия с подтверждением азооспермии.

  2. Мужской презерватив плюс использование партнером одного из следующих вариантов контрацепции:

     • Противозачаточный подкожный имплантат

     • Внутриматочная спираль или внутриматочная система
     • Оральные контрацептивы, комбинированные или только прогестаген Инъекционный прогестаген
     • Противозачаточное вагинальное кольцо
     • Пластыри для чрескожной контрацепции

     Б. Женщины:

  а. Нерепродуктивный потенциал определяется как: женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков; i) Документально подтвержденная перевязка маточных труб ii) Документально подтвержденная гистероскопическая процедура окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб iii) Гистерэктомия iv) Документально подтвержденная двусторонняя овариэктомия Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи в сомнительных случаях образец крови с одновременным введением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ) и уровни эстрадиола соответствуют менопаузе. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерии включения для пациентов с ЛАГ:

• Пациенты с ЛАГ в возрасте от 40 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъекты с медицинским диагнозом идиопатической и наследственной ЛАГ и клиническим функциональным классом II-IV.
• Субъект передвигается и может проходить ПЭТ-КТ.
• Отрицательный тест Аллена по крайней мере на одной руке для забора артериальной крови (указывающий на адекватное коллатеральное кровообращение в руке как из лучевой, так и из локтевой артерий).
• Масса тела >=50 кг и ИМТ в пределах 18,5 - 35 кг/м^2 (включительно).
• Мужчина или женщина

А. Мужчины:

1. Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами с потенциалом деторождения должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента сканирования до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, они не должны планировать зачатие ребенка или сдавать сперму в течение 3 месяцев после сканирования.
2. Вазэктомия с подтверждением азооспермии.

3. Мужской презерватив плюс использование партнером одного из следующих вариантов контрацепции:

   • Противозачаточный подкожный имплантат
   • Внутриматочная спираль или внутриматочная система
   • Оральные контрацептивы, комбинированные или только прогестаген Инъекционный прогестаген
   • Противозачаточное вагинальное кольцо
   • Пластыри для чрескожной контрацепции

B. Женщины: женщина, не способная к деторождению, имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным анализом мочи на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий. :

а. Нерепродуктивный потенциал определяется как:

Женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков:

i) Документально подтвержденная перевязка маточных труб ii) Документально подтвержденная гистероскопическая процедура окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб iii) Гистерэктомия iv) Документально подтвержденная двусторонняя овариэктомия Постменопауза определяется как 12-месячная спонтанная аменорея в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровней ФСГ и эстрадиола соответствует с менопаузой. Женщины, получающие ЗГТ и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

Критерии исключения для здоровых добровольцев

• Наличие или история любого значительного или неконтролируемого медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может увеличить потенциальный риск для субъекта или повлиять на результаты исследования.
• Предыдущая легочная эмболия
• Текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей, включая нарушения коагуляции (за исключением синдрома Жильбера).
• Установленный диагноз системной гипертензии или известной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).
• Расчетная СКФ <60 миллилитров/минуту (мл/мин) на основе клинической химии.
• Использование запрещенных препаратов, как указано в протоколе.
• Текущий курильщик или история курения в течение 6 месяцев после скрининга, или общий стаж курения более 5 пачек в год.

[количество пачек лет = (количество сигарет в день/20) x количество лет курения]

• Субъекты, которые не желают употреблять алкоголь путем внутривенного (в/в) введения по личным причинам.
• Субъект имеет положительный тест на наркотики/алкоголь перед исследованием. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает каннабиноиды, амфетамины, барбитураты, кокаин и опиаты. Обнаружение наркотиков (т. бензодиазепины, опиаты), принимаемые в законных медицинских целях, не обязательно будут исключением для участия в исследовании. Обнаружение алкоголя не будет исключением при скрининге, но должно быть отрицательным до введения дозы и во время исследования.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:

Для участков в Соединенном Королевстве (Великобритания): среднее еженедельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.

• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Субъект с продолжительностью QT, скорректированной с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (или QTcF > 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса) или другими аномалиями электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях (за исключением блокада правой ножки пучка Гиса), что, по мнению исследователя, является клинически значимым (например, ГЛЖ), поскольку они могут увеличить риск безопасности или повлиять на результаты исследования.
• Сдавали кровь или принимали участие в исследовании экспериментального лекарства в течение последних 3 месяцев или планировали сделать это в течение 3 месяцев после этого исследования.
• Имели серьезную реакцию на какое-либо лекарство.
• Неспособен или непригоден для прохождения ПЭТ-сканирования или признан непригодным для ПЭТ-сканирования, по мнению исследователя.
• История или страдает клаустрофобией, или субъект чувствует себя неспособным лежать ровно и неподвижно на спине в течение периода до 2 часов в ПЭТ / КТ-сканере.
• Предыдущее включение в исследования и/или медицинские протоколы, связанные с ядерной медициной, ПЭТ или радиологическими исследованиями, или профессиональное облучение, приводящее к радиационному облучению более 10 миллизивертов (мЗв) за последние 3 года или более 10 мЗв за один год, включая предлагаемое исследование . Клиническое воздействие, от которого субъект получает непосредственную пользу, не включено в эти расчеты.

Критерии исключения для пациентов с ЛАГ

• Наличие любого неконтролируемого сопутствующего заболевания (например, нестабильная ишемическая болезнь сердца или системная гипертензия), что, по мнению исследователя, увеличивает потенциальный риск для субъекта.
• Заболевания дыхательных путей или интерстициальное заболевание легких, включая астму взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, бронхоэктазы, легочный фиброз или хроническую тромбоэмболическую болезнь.
• Текущая или хроническая история внутреннего заболевания печени (за исключением синдрома Жильбера).
• ГЛЖ на 2D-Эхокардограмме за последние 12 мес.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <40 мл/мин на основе клинической химии.
• Смена лекарств от ЛАГ в течение 28 дней после сканирования.
• Синкопальный эпизод в течение 28 дней после сканирования.
• Субъекты, которым требуется непрерывный кислород.
• Использование запрещенных препаратов
• Текущий курильщик или история курения в течение 6 месяцев после скрининга, или общий стаж курения более 5 пачек в год.

[количество пачек лет = (количество сигарет в день/20) x количество лет курения]

• Субъекты, которые не желают употреблять алкоголь путем внутривенного введения по личным причинам.
• Субъект имеет положительный тест на наркотики/алкоголь перед исследованием. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает каннабиноиды, амфетамины, барбитураты, кокаин и опиаты. Обнаружение наркотиков (т. бензодиазепины, опиаты), принимаемые в законных медицинских целях, не обязательно будут исключением для участия в исследовании. Обнаружение алкоголя не будет исключением при скрининге, но должно быть отрицательным до введения дозы и во время исследования.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется следующим образом: Для учреждений в Великобритании: среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (приблизительно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Субъект с QTcF> 450 мс (или QTcF> 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса) или другими отклонениями ЭКГ в 12 отведениях (за исключением блокады правой ножки пучка Гиса), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми. в том, что они могут увеличить риск безопасности.
• Сдавали кровь или принимали участие в исследовании экспериментального лекарства в течение последних 3 месяцев или планировали сделать это в течение 3 месяцев после этого исследования.
• Имела серьезную реакцию на какое-либо лекарство.
• Неспособен или непригоден для прохождения ПЭТ-сканирования или признан непригодным для ПЭТ-сканирования, по мнению исследователя.
• История или страдает клаустрофобией, или субъект чувствует себя неспособным лежать ровно и неподвижно на спине в течение периода до 2 часов в ПЭТ / КТ-сканере.
• Предыдущее включение в исследования и/или медицинские протоколы, связанные с ядерной медициной, ПЭТ или радиологическими исследованиями, или профессиональное облучение, приводящее к радиационному облучению более 10 мЗв за последние 3 года или более 10 мЗв за один год, включая предлагаемое исследование. Клиническое воздействие, от которого субъект получает непосредственную пользу, в эти расчеты не включено.