Relation entre la charge de mutation tumorale et la charge néo-antigène prédite chez les patients atteints d'un mélanome avancé ou d'un cancer de la vessie traités par nivolumab ou nivolumab plus ipilimumab (CA209-260)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir signé et daté un consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
2. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude.

3. Maladie localement avancée ou métastatique confirmée pathologiquement selon la norme de soins de l'établissement traitant des types de tumeurs suivants

   Sujets atteints d'un mélanome localement avancé/non résécable ou métastatique confirmé histologiquement et qui répondent à tous les critères suivants :

   je. Les sujets ont reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures ou peuvent être naïfs de traitement ii. Si le sujet a été traité avec une ligne de traitement antérieure, il doit avoir eu une progression de la maladie ou être réfractaire au traitement

   OU

   b. Sujets atteints d'un carcinome urothélial localement avancé/non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris les histologies mixtes de carcinome urothélial avec des éléments d'autres sous-types) du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre (appelé globalement dans ce protocole "cancer de la vessie") qui répondent aux critères suivants : i. Les sujets doivent avoir une progression de la maladie ou une maladie réfractaire après leur traitement antérieur. - Les sujets doivent avoir eu au moins 1 schéma de chimiothérapie à base de platine pour le traitement d'une maladie métastatique ou localement avancée non résécable. Les sujets peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures OU

   ii. Sujets présentant une récidive de la maladie dans l'année suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant à base de platine pour le cancer de la vessie.

   OU

   iii. Le sujet refuse activement la chimiothérapie pour le traitement d'une maladie métastatique ou localement avancée considérée comme le traitement standard pour ce stade de la maladie (c'est-à-dire un patient qui a rechuté > 1 an après un traitement par chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante), bien qu'il ait été informé par l'investigateur du traitement options. Le refus du sujet doit être documenté.

4. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie ou IRM selon les critères RECIST 1.1. L'évaluation radiographique de la tumeur doit être effectuée dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Âge ≥ 18 ans.
7. Les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition d'un échantillon de tumeur avant de commencer le traitement de l'étude (dans la plupart des cas, les patients auront besoin d'une biopsie tumorale). Ce site de biopsie peut être le seul site de maladie mesurable si le site est > 2 cm. Le site de biopsie doit, de l'avis de l'investigateur, être susceptible de produire un échantillon de tumeur acceptable pour les biopsies au trocart, comme décrit à l'annexe 4. Il est également acceptable si l'échantillon de tumeur est obtenu par biopsie par excision ou pendant une intervention chirurgicale (c'est-à-dire si la procédure a déjà été planifiée ), à condition que l'échantillon de tumeur puisse être traité comme décrit à l'annexe 4. Dans le cas où un patient avait un échantillon de tumeur acquis avant de consentir à l'étude et que cet échantillon de tumeur est acceptable pour le traitement décrit à l'annexe 4 (c. échantillon congelé stocké) et que l'échantillon de tumeur a été acquis dans les 60 jours suivant le début du traitement, cela est acceptable et une nouvelle biopsie ne sera pas nécessaire.
8. Volonté de respecter le calendrier des visites d'étude et les interdictions spécifiées dans le présent protocole.
9. Espérance de survie d'au moins 4 mois.

10. Au moment du jour 1 de l'étude, les patients doivent avoir terminé une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une thérapie expérimentale, une autre immunothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure (nécessitant une anesthésie générale) au moins 28 jours avant l'administration de la première dose de nivolumab. Les patients subissant des interventions chirurgicales mineures et des biopsies qui ne nécessitent pas d'anesthésie générale peuvent commencer à recevoir le traitement à l'étude s'ils ont suffisamment récupéré, comme déterminé par l'investigateur traitant. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie focale antérieure pour la palliation d'un site isolé de la maladie, qui doit être terminée au moins 14 jours avant le jour 1 de l'étude.

    La radiothérapie palliative (à champ limité) est autorisée pendant le traitement avec le ou les médicaments à l'étude, si tous les critères suivants sont remplis :

    1. La lésion envisagée pour la radiothérapie palliative n'est pas une lésion cible
    2. La radiothérapie est administrée 12 semaines ou plus après la première dose du médicament à l'étude.
11. Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

Globules blancs (WBC) ≥ 2000/μL

Neutrophiles ≥ 1000/μL

Plaquettes ≥ 100 x 103/μL

Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN (ou débit de filtration glomérulaire ≥ 40 ml/min)

Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL)

AST et ALT ≤ 3 x LSN

Albumine ≥ 3,0 g/dL

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants :

   1. Doit être au moins 28 jours depuis la craniotomie et la résection, la radiochirurgie stéréotaxique ou la radiothérapie du cerveau entier.
   2. Ne doit présenter aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
   3. Ne doit pas avoir besoin de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
2. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
3. Autre tumeur maligne antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception d'un cancer local ou confiné à un organe à un stade précoce qui a été définitivement traité avec une intention curative ou qui ne nécessite pas de traitement, ne nécessite pas de traitement continu, ne présente aucun signe de maladie active et présente un risque négligeable de récidive et est donc peu susceptible d'interférer avec les critères d'évaluation de l'étude.
4. Sujets atteints d'une maladie, de symptômes ou d'affections auto-immunes actives. Sujets atteints de vitiligo, de diabète de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de preuves de laboratoire asymptomatiques d'une maladie auto-immune (par exemple : +ANA, +RF, anticorps antithyroglobuline) ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un traitement externe déclencheur sont autorisés à s'inscrire.
5. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
6. Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec une co-stimulation des lymphocytes T ou des voies de contrôle telles que anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137 ; ou d'autres médicaments ciblant spécifiquement les lymphocytes T sont interdits. Un traitement antérieur par le BCG est autorisé. L'IL-2 antérieure est autorisée.
7. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (CTCAE version 4) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur et qui ne devraient pas disparaître et entraîner des séquelles durables telles qu'une neuropathie après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire.
8. Test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBV sAg) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique.
9. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
10. Antécédents d'allergie au composant du médicament à l'étude ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal
11. Femmes qui allaitent ou enceintes, comme en témoigne un test de grossesse sérique positif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) effectué dans les 14 jours suivant la première dose et un test d'urine dans les 72 heures suivant la première dose.

12. Femmes en âge de procréer *(WOCBP) n'utilisant pas de moyen de contraception médicalement acceptable tout au long du traitement à l'étude et pendant au moins 23 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours de durée du cycle ovulatoire).

    *WOCBP sont définis comme ceux qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La post-ménopause est définie comme : Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et sous traitement hormonal substitutif (THS), un taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL

13. - Sujets masculins qui ne souhaitent pas utiliser de contraception pendant le traitement et pendant au moins 31 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (5 demi-vies du médicament à l'étude plus 90 jours de renouvellement des spermatozoïdes).
14. Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).