Kapcsolat a tumormutációs terhelés és a becsült neoantigénterhelés között előrehaladott melanómában vagy húgyhólyagrákban szenvedő betegeknél, akiket Nivolumabbal vagy Nivolumab Plus Ipilimumabbal kezeltek (CA209-260)

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk egy IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyezést a szabályozási és intézményi iránymutatásokkal összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.
2. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

3. Patológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség a kezelő intézmény ellátási színvonala szerint az alábbi daganattípusok esetén

   Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában szenvedő alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok mindegyikének:

   én. Az alanyok tetszőleges számú korábbi terápiát kaptak, vagy esetleg még nem kezelték őket ii. Ha az alanyt egy korábbi terápiás vonallal kezelték, akkor a betegség előrehaladottnak kell lennie, vagy nem reagált a kezelésre.

   VAGY

   b. A vesemedence, húgycső, hólyag vagy húgycső lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy áttétes uroteliális karcinómájában (beleértve az uroteliális karcinóma vegyes hisztológiáját más altípusok elemeivel) szenvedő alanyok (amelyre ebben a protokollban általában "hólyagrákként" hivatkoznak) akik megfelelnek a következő kritériumoknak: i. Az alanyoknak a betegség progressziójában vagy refrakter betegségben kell szenvedniük az előző terápia után. Az alanyoknak legalább 1 platina alapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegség kezelésére. Az alanyok tetszőleges számú korábbi terápiás vonalat kaphattak VAGY

   ii. Olyan alanyok, akiknél a betegség kiújul a hólyagrák platinaalapú neoadjuváns vagy adjuváns terápiája után 1 éven belül.

   VAGY

   iii. Az alany aktívan visszautasítja a kemoterápiát olyan metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség kezelésére, amelyet ebben a betegségstádiumban standard kezelésnek tekintenek (azaz olyan betegnél, aki a neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia után több mint 1 évvel visszaesett), annak ellenére, hogy a vizsgáló tájékoztatta a kezelésről lehetőségek. Az alany elutasítását dokumentálni kell.

4. Az alanyoknak CT-vizsgálattal vagy MRI-vel mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumok szerint. A tumor röntgenvizsgálatát a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 nappal kell elvégezni.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.
6. Életkor ≥ 18 év.
7. Az alanyoknak bele kell adniuk a tumorminta vételét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (a legtöbb esetben a betegeknek tumorbiopsziára lesz szükségük). Ez a biopsziás hely lehet az egyetlen mérhető betegség helye, ha a hely 2 cm-nél nagyobb. A vizsgáló véleménye szerint a biopsziás helynek valószínűleg elfogadható tumormintát kell adnia a magbiopsziákhoz a 4. függelékben leírtak szerint. Elfogadható az is, ha a tumormintát kivágási biopsziával vagy műtét során veszik (azaz, ha az eljárást korábban megtervezték). ), feltéve, hogy a daganatminta a 4. függelékben leírtak szerint feldolgozható. Abban az esetben, ha a betegnek a vizsgálatba való beleegyezése előtt daganatmintát vettek, és ez a tumorminta elfogadható a 4. függelékben leírt feldolgozásra (azaz. fagyasztott minta tárolva) és a tumormintát a kezelés megkezdését követő 60 napon belül vették, ez elfogadható, és nincs szükség új biopsziára.
8. Hajlandóság betartani a tanulmányút ütemtervét és a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat.
9. Várható túlélés legalább 4 hónap.

10. A vizsgálat első napjának időpontjában a betegeknek legalább 28 nappal a nivolumab első adagja beadása előtt kemoterápián, célzott terápián, vizsgálati terápián, egyéb immunterápián, sugárterápián vagy nagyobb műtéten (általános érzéstelenítést igénylően) kell részt venniük. Az általános érzéstelenítést nem igénylő kisebb sebészeti beavatkozásokon és biopsziákon átesett betegek vizsgálati terápiában részesülhetnek, ha a kezelő vizsgáló megállapítása szerint megfelelően felépültek. Előfordulhat, hogy a betegek korábban fokális sugárkezelésben részesültek egy izolált betegségi hely enyhítésére, amelyet legalább 14 nappal a vizsgálat 1. napja előtt be kell fejezni.

    A palliatív (korlátozott látóterű) sugárterápia a vizsgált gyógyszer(ek)kel végzett kezelés során megengedett, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    1. A palliatív sugárkezelésnél figyelembe vett lézió nem céllézió
    2. A sugárkezelést 12 héttel vagy később adják be a vizsgált gyógyszer első adagját követően.
11. Minden kiindulási laboratóriumi követelményt fel kell mérni, és a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül be kell szerezni. A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

Fehérvérsejtek (WBC) ≥ 2000/μl

Neutrophilek ≥ 1000/μL

Vérlemezkék ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

A szérum kreatininszintje ≤ 1,5 x ULN (vagy glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 40 ml/perc)

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek összbilirubinszintjének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie)

AST és ALT ≤ 3 x ULN

Albumin ≥ 3,0 g/dl

Kizárási kritériumok:

1. Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

   1. Legalább 28 napnak kell eltelnie a craniotomia és a reszekció, a sztereotaxiás sugársebészet vagy az egész agy sugárkezelése óta.
   2. A kezelés befejezése után legalább 4 hétig, valamint a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt 28 napon belül nem lehet bizonyíték a progresszióra.
   3. Nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
2. Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával összefüggő kockázatot, ronthatja az alany azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.
3. Egyéb, az elmúlt 2 évben aktív korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a helyi vagy szerv által bezárt korai stádiumú daganatot, amelyet véglegesen gyógyító szándékkal kezeltek, vagy nem igényel kezelést, nem igényel folyamatos kezelést, nincs bizonyítéka aktív betegségre és elhanyagolható a ismétlődés, és ezért valószínűleg nem befolyásolja a vizsgálat végpontjait.
4. Aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok, tünetek vagy állapotok. Vitiligo, I-es típusú cukorbetegség, csak hormonpótlást igénylő autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatti reziduális hypothyreosis, autoimmun betegség tünetmentes laboratóriumi bizonyítéka (pl.: +ANA, +RF, antithyroglobulin antitestek), vagy olyan állapotok, amelyek külső hiányában várhatóan nem kiújulnak. trigger számára engedélyezett a beiratkozás.
5. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek.
6. Olyan alanyok, akik korábban kaptak terápiát bármely T-sejt-kostimulációval vagy ellenőrzőpont-útvonallal, mint például anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; vagy más kifejezetten T-sejteket célzó gyógyszerek tilosak. Előzetes BCG-terápia megengedett. Előzetes IL-2 megengedett.
7. Az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak az 1-es fokozatra (CTCAE 4-es verzió) vagy a kiindulási állapotra kell megszűnnie a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Azok a személyek, akiknél a korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonítható toxicitást észleltek, és amelyek várhatóan nem oldódnak meg, és hosszan tartó következményekkel járnak, mint például neuropátia platinaalapú terápia után, beiratkozhatnak.
8. Pozitív hepatitis B vírus (HBV) teszt HBV felületi antigén (HBV sAg) teszttel vagy pozitív hepatitis C vírus (HCV) teszt HCV ribonukleinsav (RNS) vagy HCV antitest teszttel, ami akut vagy krónikus fertőzést jelez.
9. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
10. Allergia a vizsgált gyógyszerkomponensre vagy súlyos túlérzékenységi reakció a kórtörténetben bármely monoklonális antitesttel szemben
11. Szoptató vagy terhes nők, akiknél pozitív szérum terhességi teszt (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) igazolt az első adagolást követő 14 napon belül, és vizeletvizsgálat az első adagolást követő 72 órán belül.

12. Fogamzóképes nők * (WOCBP), akik nem használnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert a vizsgálati kezelés során és legalább 23 hétig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően (a vizsgálati gyógyszer 5 felezési ideje plusz 30 napos ovulációs ciklus).

    *WOCBP-nek minősülnek azok, akiknél menarche jelentkezett, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nincsenek posztmenopauzában. A posztmenopauza a következőképpen definiálható: ≥ 12 egymást követő hónapon át tartó amenorrhoea más ok nélkül, vagy Szabálytalan menstruációs ciklusú és hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők esetében a dokumentált szérumtüszőstimuláló hormon (FSH) szintje >35 mIU/ml

13. Férfi alanyok, akik nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni a kezelés alatt és legalább 31 hétig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után (a vizsgálati gyógyszer 5 felezési ideje plusz 90 napos spermiumforgalom).
14. Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva.