Relazione tra carico di mutazione tumorale e carico neo-antigenico previsto in pazienti con melanoma avanzato o cancro della vescica trattati con nivolumab o nivolumab più ipilimumab (CA209-260)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono aver firmato e datato un consenso informato scritto approvato dall'IRB in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio.

3. Malattia localmente avanzata o metastatica patologicamente confermata secondo lo standard di cura dell'istituzione curante dei seguenti tipi di tumore

   Soggetti con melanoma localmente avanzato/non resecabile o metastatico confermato istologicamente che soddisfano tutti i seguenti criteri:

   io. I soggetti hanno ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia o possono essere naïve al trattamento ii. Se il soggetto è stato trattato con una precedente linea di terapia, deve aver avuto una progressione della malattia o essere refrattario al trattamento

   O

   B. Soggetti con carcinoma uroteliale localmente avanzato/non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (comprese le istologie miste di carcinoma uroteliale con elementi di altri sottotipi) della pelvi renale, dell'uretere, della vescica o dell'uretra (indicato ampiamente in questo protocollo come "cancro della vescica") che soddisfano i seguenti criteri: i. I soggetti devono avere progressione della malattia o malattia refrattaria dopo la loro precedente linea di terapia. I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 regime chemioterapico a base di platino per il trattamento della malattia non resecabile metastatica o localmente avanzata. I soggetti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia OPPURE

   ii. Soggetti con recidiva della malattia entro 1 anno da una terapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino per il cancro della vescica.

   O

   iii. Il soggetto rifiuta attivamente la chemioterapia per il trattamento della malattia metastatica o localmente avanzata considerata come trattamento standard per questo stadio della malattia (cioè un paziente che ha avuto una recidiva >1 anno dopo il trattamento con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante), nonostante sia stato informato dallo sperimentatore del trattamento opzioni. Il rifiuto del soggetto deve essere documentato.

4. I soggetti devono avere una malattia misurabile mediante scansioni TC o risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1. La valutazione radiografica del tumore deve essere eseguita entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
6. Età ≥ 18 anni.
7. I soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione del campione di tumore prima di iniziare il trattamento in studio (nella maggior parte dei casi i pazienti richiederanno una biopsia del tumore). Questo sito di biopsia può essere l'unico sito di malattia misurabile se il sito è > 2 cm. Il sito della biopsia deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di fornire un campione di tumore accettabile per le biopsie del nucleo come descritto nell'Appendice 4. È anche accettabile se il campione di tumore viene ottenuto mediante biopsia per escissione o durante l'intervento chirurgico (vale a dire se la procedura è stata precedentemente pianificata ), a condizione che il campione tumorale possa essere processato come descritto nell'Appendice 4. Nel caso in cui un paziente avesse un campione tumorale acquisito prima del consenso allo studio e questo campione tumorale sia accettabile per l'elaborazione come descritto nell'Appendice 4 (vale a dire campione congelato conservato) e il campione tumorale è stato acquisito entro 60 giorni dall'inizio del trattamento, questo è accettabile e non sarà necessaria una nuova biopsia.
8. Disponibilità a rispettare il programma e i divieti della visita di studio come specificato in questo protocollo.
9. Sopravvivenza attesa di almeno 4 mesi.

10. Al momento del giorno 1 dello studio, i pazienti devono aver completato la chemioterapia, la terapia mirata, la terapia sperimentale, altra immunoterapia, radioterapia o chirurgia maggiore (che richieda l'anestesia generale) almeno 28 giorni prima della somministrazione della prima dose di nivolumab. I pazienti sottoposti a procedure chirurgiche minori e biopsie che non richiedono anestesia generale possono iniziare a ricevere la terapia in studio se si sono sufficientemente ripresi come stabilito dallo sperimentatore curante. I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia focale per la palliazione di un sito isolato di malattia, che deve essere completata almeno 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.

    La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita durante il trattamento con il/i farmaco/i in studio, se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione bersaglio
    2. Il trattamento con radiazioni viene somministrato 12 settimane o più dopo la prima dose del farmaco in studio.
11. Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e devono essere ottenuti entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL

Neutrofili ≥ 1000/μL

Piastrine ≥ 100 x 103/μL

Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN (o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 40 ml/min)

Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL)

AST e ALT ≤ 3 x ULN

Albumina ≥ 3,0 g/dL

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

   1. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dalla craniotomia e dalla resezione, dalla radiochirurgia stereotassica o dalla radioterapia dell'intero cervello.
   2. Non deve esserci evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   3. Non deve essere necessario assumere dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
2. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
3. Altri tumori maligni precedenti attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione del cancro allo stadio iniziale locale o confinato all'organo che è stato definitivamente trattato con intento curativo o che non richiede trattamento, non richiede trattamento in corso, non ha evidenza di malattia attiva e ha un rischio trascurabile di recidiva ed è quindi improbabile che interferisca con gli endpoint dello studio.
4. Soggetti con malattia autoimmune attiva, sintomi o condizioni. Soggetti con vitiligine, diabete di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, evidenza di laboratorio asintomatica di malattia autoimmune (ad es.: +ANA, +RF, anticorpi antitireoglobulina) o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger sono autorizzati a iscriversi.
5. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. - Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con qualsiasi costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint come anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; o altri medicinali specificamente mirati alle cellule T sono proibiti. È consentita una precedente terapia con BCG. Il precedente IL-2 è consentito.
7. Tutte le tossicità attribuite alla precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale e che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono iscriversi.
8. Test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica.
9. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
10. Storia di allergia al componente del farmaco in studio o storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
11. Donne che allattano o sono incinte come evidenziato da test di gravidanza su siero positivo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) eseguito entro 14 giorni dalla prima somministrazione e test delle urine entro 72 ore dalla prima somministrazione.

12. Donne in età fertile *(WOCBP) che non utilizzano un mezzo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento in studio e per almeno 23 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio (5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni di durata del ciclo ovulatorio).

    * I WOCBP sono definiti come coloro che hanno avuto il menarca e che non hanno subito con successo la sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La post-menopausa è definita come: Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o Per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL

13. Soggetti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare la contraccezione durante il trattamento e per almeno 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio (5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni di turnover dello sperma).
14. Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).